Carmen Ace 20 Mg/10 Mg (2024)

Document: 20.10.2008 Fachinformation (deutsch) change

BERLIN-CHEMIE AG
FachinformationCarmen^®ACE 20 mg/10 mgFilmtabletten

Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Carmen^® ACE 20 mg/10 mg,Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Filmtablette enthält 20 mg Enalaprilmaleat (entspricht15,29 mg Enalapril) und 10 mg Lercanidipinhydrochlorid (entspricht9,44 mg Lercanidipin)

Sonstige Bestandteile: eine Filmtablette enthält 92,0 mgLactose Monohydrat

Weitere sonstige Bestandteile siehe unter 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

gelbe, bikonvexe, runde Tabletten

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der essentiellenHypertonie bei Patienten, bei denen unter Enalapril-Monotherapie(20mg) keine angemessene Blutdruckkontrolle erzielt werdenkann. Die Fixkombination Carmen^®ACE 20 mg/10 mgsollte nicht für die initiale Therapie von Bluthochdruck verwendetwerden

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Patienten, deren Blutdruck durchdie ausschließliche Behandlung mit Enalapril, 20mg, nichtangemessen kontrolliert werden kann, können entweder auf einehöhere Dosis von Enalapril eingestellt oder auf das fixeKombinationspräparat Carmen^® ACE 20 mg/10mg eingestellt werden. Ein individuelles Titrieren der Dosis mitden Einzelkomponenten wird empfohlen. Wo klinisch angemessen, kanndie direkte Umstellung von der Monotherapie auf die Behandlung mitdem fixen Kombinationspräparat erwogen werden.

Die empfohlene Dosis beträgt eine Filmtablette proTag, die einmal täglich mindestens 15Minuten vor einerMahlzeit eingenommen werden sollte.

Die Filmtablette sollte bevorzugt am Morgen, abernicht zusammen mit Grapefruitsaft (siehe 4.3 und 4.5), eingenommenwerden.

Ältere Patienten:Die Dosierung sollte sich nach derNierenfunktion der Patienten richten (siehe „Anwendung beiNierenfunktionsstörung“).

Kinder und Jugendliche unter 18Jahren:Da keine klinischenErfahrungen zur Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren vorliegen,wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen gegenwärtig nichtempfohlen.

Anwendung beiNierenfunktionsstörung:Carmen^® ACE ist beiPatienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin‑Clearance30ml/min) oder bei Patienten unter Hämodialyse (siehe 4.3 und4.4) kontraindiziert. Besondere Vorsicht ist beim Einleiten derBehandlung bei Patienten mit leichter bis mittelgradigerNierenfunktionsstörung geboten.

Anwendung beiLeberfunktionsstörung:Carmen^® ACE ist beischwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Besondere Vorsichtist beim Einleiten der Behandlung bei Patienten mit leichter bismittelgradiger Leberfunktionsstörung geboten.

4.3 Gegenanzeigen

Carmen® ACEdarf nicht eingenommen werdenbei:

• Überempfindlichkeit gegenüber einem arzneilich wirksamenBestandteil (Enalapril oder Lercanidipin), irgendeinem ACE-Hemmeroder Dihydropyridin-Calcium-antagonisten oder einem der sonstigenBestandteile dieses Arzneimittels

• Schwangerschaft im zweiten und dritten Tertial (siehe 4.4 und4.6)

• Linksventrikuläre Ausflussbehinderung (inklusiveAortenstenose)

• Nicht behandelte Herzinsuffizienz

• Instabile Angina pectoris

• Innerhalb von 1Monat nach Auftreten einesMyokardinfarktes

• Schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance30ml/min), inklusive Patienten unter Dialyse

• Schwere Leberfunktionsstörung

• Gleichzeitige Anwendung von:

  • starken CYP3A4-Inhibitoren (siehe 4.5)

  • Cyclosporin (siehe 4.5)

  • Grapefruitsaft (siehe 4.5)

• Beianamnestisch bekanntem, durch vorhergehende Therapie mit einemACE-Hemmer ausgelöstem Angioödem

• Hereditärem oder idiopathischem Angioödem

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für dieAnwendung

Symptomatische Hypotonie

Eine besonders vorsichtige Überwachung ist bei Enalaprilerforderlich bei:

• schwerer Hypotonie mit einem systolischen Blutdruck unter90 mm/Hg

• dekompensierter Herzinsuffizienz.

Bei komplikationsloser Hypertonie werden seltensymptomatische Hypotonien beobachtet. Bei hypertonen Patientenkommt es unter Therapie mit Enalapril eher zu einer symptomatischenHypotonie, wenn ein Volumenmangel vorliegt, z.B. aufgrund einerDiuretika-Therapie, salzarmer Diät, Dialyse, Durchfall oderErbrechen (siehe 4.5).

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, mit oder ohne damiteinhergehender Niereninsuffizienz wurde die symptomatischeHypotonie beobachtet. Dies tritt vermehrt bei Patienten mitHerzinsuffizienz höherer Schweregrade auf, welche hohe Dosen vonSchleifendiuretika einnehmen, unter Salzverlust leiden oder derenrenale Funktionen beeinträchtigt sind. Diese Patienten sollten beiTherapiestart unter engmaschiger medizinischer Kontrolle stehen,vor allem, wenn die Dosis von Enalapril und/oder des Diuretiku*msangepasst wird. Die gleichen Überlegungen gelten auch für Patientenmit ischämischer Herzerkrankung oder zerebralen Erkrankungen, beidenen ein massiver Blutdruckabfall in einem Myokardinfarkt oderzerebro-vaskulärem Ereignis münden kann.

Falls es zu einer Hypotonie kommt, sollte der Patient ineine liegende Position gebracht werden und – falls erforderlich -eine intravenöse Kochsalzinfusion erhalten. Eine vorübergehendehypotone Reaktion ist keine Kontraindikation für die weitereBehandlung, die normalerweise problemlos durchgeführt werden kann,sobald sich der Blutdruck nach einer Volumensubstitutionnormalisiert hat.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die einen normalen oderniedrigen Blutdruck haben, kann Enalapril den systemischenBlutdruck senken. Dieser Effekt ist zu erwarten, aber normalerweisekein Grund zum Abbruch der Behandlung. Wenn die Hypotoniesymptomatisch wird, könnte eine Reduktion der Dosis und/oderAbsetzen des Diuretiku*ms und/oder Enalapril erforderlichsein.

Sick-Sinus-Syndrom

Bei der Anwendung von Lercanidipin bei Patienten mitSick-Sinus-Syndrom (ohne Schrittmacher) wird besondere Vorsichtempfohlen.

Linksventriuläre Dysfunktion und ischämischeHerzkrankheit

Auch wenn in Studien mit hämodynamischer Kontrolle keineBeeinträchtigung der Ventrikelfunktion festgestellt wurde, muss beiPatienten mit linksventriulärer Dysfunktion dennoch die Behandlungmit Calciumkanal-Blockern mit Vorsicht erfolgen. Es wird vermutet,dass Patienten mit ischämischer Herzkrankheit unter Behandlung miteinigen kurz wirksamen Dihydropyridinen ein erhöhteskardiovaskuläres Risiko aufweisen. Obwohl Lercanidipinlanganhaltend wirksam ist, ist bei diesen Patienten Vorsichtgeboten.

In seltenen Fällen können einigeDihydropyridine zu präkordial lokalisierten Schmerzen oder Anginapectoris führen. Äußerst selten kann bei Patienten mitvorbestehender Angina pectoris die Frequenz, Dauer oder Schweredieser Anfälle erhöht werden. Vereinzelt könnten Fälle einesMyokardinfarktes beobachtet werden (siehe 4.8).

Anwendung bei Nierenfunktionsstörung

Besondere Vorsicht ist mit Enalapril beim Einleiten derBehandlung bei Patienten mit leichter bis mittelgradigerNierenfunktionsstörung geboten. Eine routinemäßige Kontrolle vonSerum-Kalium und Serum-Kreatinin erfolgt bei diesen Patienten unterEnalapril Behandlung im Rahmen der üblichen medizinischenVersorgung.

Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienzoder zugrunde liegender Nierenerkrankung, einschließlichNierenarterienstenose, wurde über Nierenversagen im Zusammenhangmit der Anwendung von Enalapril berichtet. Bei rechtzeitigerDiagnose und entsprechender Therapie ist ein Nierenversagen unterEnalapril-Therapie normalerweise reversibel.

Bei manchen Hypertonikern ohne vorbestehendeNierenerkrankung kann es unter der Kombination von Enalapril miteinem Diuretikum zum Anstieg von Serum-Harnstoff und -Kreatininkommen. Eine Dosisreduktion von Enalapril und/oder ein Absetzen desDiuretiku*ms können erforderlich sein. In diesen Fällen ist an einemöglicherweise zugrundeliegende Nierenarterienstenose zu denken(siehe 4.4, Renovaskuläre Hypertonie).

Renovaskuläre Hypertonie

Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oderArterienstenose bei nur einer funktionsfähigen Niere sind unterACE-Hemmer-Therapie besonders gefährdet, einen Blutdruckabfall oderein Nierenversagen zu entwickeln. Bei diesen Patienten ist dieTherapie unter engmaschiger ärztlicher Überwachung mit niedrigenDosen und vorsichtiger Titration einzuleiten. Die Nierenfunktionsoll vor Beginn überprüft werden und regelmäßige Kontrollen sindwährend der Behandlung angeraten.

Nierentransplantation

Es liegen keine Erfahrungen zurAnwendung von Lercanidipin oder Enalapril bei Patienten mitkürzlich erfolgter Nierentransplantation vor. Daher wird dieBehandlung mit Carmen^® ACE für diesePatienten nicht empfohlen.

Leberversagen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung kann dieantihypertensive Wirkung von Lercanidipin verstärktwerden.

Selten wurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syndrombeobachtet, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und bis zurfulminanten hepatischen Nekrose (manchmal mit letalem Ausgang)fortschreitet. Der Pathomechanismus dieses Syndroms ist unklar.Patienten, die unter ACE-Hemmern einen Ikterus oder einendeutlichen Anstieg der Leberenzyme entwickeln, müssen denACE-Hemmer absetzen und entsprechend behandelt werden.

Neutropenie/Agranulozytose

Unter ACE‑Hemmern wurden Neutropenie/Agranulozytose,Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normalerNierenfunktion und ohne besondere Risikofaktoren tritt selten eineNeutropenie auf. Enalapril soll bei Patienten mit Kollagenosen mitGefäßbeteiligung, unter Therapie mit Immunsuppressiva, Allopurinol,Procainamid oder bei Vorliegen mehrerer dieser Risikofaktoren mitäußerster Vorsicht angewendet werden, insbesondere beivorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion. Bei manchen dieserPatienten traten schwere Infektionen auf, die in einigen Fällenauch nicht auf intensive Antibiotika-Therapie ansprachen. WennEnalapril bei solchen Patienten angewendet wird, ist eineregelmäßige Kontrolle der Leukozytenzahl angeraten und diePatienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt alle Anzeicheneiner Infektion zu berichten.

Überempfindlichkeit/ angioneurotisches Ödem

Angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Gesicht,Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurden unterACE-Hemmern einschließlich Enalapril berichtet. Sie können zu jedemZeitpunkt während der Therapie auftreten. In solchen Fällen istEnalapril sofort abzusetzen. Der Patient ist sorgfältig zuüberwachen, um eine vollständige Rückbildung der Symptome vor derEntlassung aus der Klinik sicherzustellen. In Fällen, in denen dieSchwellung auf Gesicht und Lippen begrenzt war, bildete sich dieSymptomatik meist ohne Behandlung wieder zurück. Antihistaminikawaren jedoch hilfreich bei der Linderung der Symptome.

Angioneurotische Ödeme mit Beteilung des Kehlkopfes könnenletal verlaufen. Wenn Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sindund eine Atemwegsobstruktion möglich erscheint, ist unverzüglicheine geeignete Therapie einzuleiten (z.B. subkutane Gabe von 0,3ml-0,5 ml Adrenalin [1:1.000 verdünnt]) und/oder es sind Maßnahmenzur Sicherung der Durchgängigkeit der Atemwege zutreffen.

Im Vergleich mit Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe wurdebei Patienten schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz vonAngioödemen unter ACE-Hemmern berichtet. Patienten mit anamnestischbekanntem, nicht durch einen ACE-Hemmer ausgelöstem Angioödemkönnen besonders gefährdet sein, ein Angioödem zu entwickeln, wennsie einen ACE-Hemmer erhalten (siehe auch 4.3).

Anaphylaktische Reaktionen während einer Desensibilisierungmit Insektengiften

Selten kam es während einer Desensibilisierungstherapiegegen Insektengifte und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmerszu lebensbedrohlichen anaphylaktischen Reaktionen. Diese Reaktionenkönnen vermieden werden, indem man die ACE-Hemmer-Therapie vorjeder Desensibilisierung zeitweise unterbricht.

Anaphylaktische Reaktionen während derLDL‑Apherese

Selten kam es während einerLow-Density-Lipoprotein(LDL)-Apherese mit Dextransulfat undgleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohlichenanaphylaktischen Reaktionen. Diese Reaktionen können vermiedenwerden, indem man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apheresezeitweise unterbricht.

Diabetiker

Bei diabetischen Patienten, die mit oralen Antidiabetikaoder Insulin behandelt werden, sollten im ersten Monat einerACE-Hemmer-Therapie engmaschige Blutzuckerkontrollen erfolgen(siehe 4.5).

Husten

Im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern wurdeüber Husten berichtet. Typischerweise besteht kein Auswurf, derHusten ist hartnäckig und klingt nach Absetzen der Therapie ab. Eindurch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte auch bei derDifferentialdiagnose des Hustens in Betracht gezogenwerden.

Operation/Anästhesie

Bei Patienten, die sich einer größeren Operationunterziehen oder eine Anästhesie mit Substanzen, die den Blutdrucksenken, erhalten, hemmt Enalapril die Bildung von Angiotensin II,das als Reaktion auf die kompensatorische Reninsekretion entstehenwürde. Sollte es aufgrund dieses Mechanismus zu einer Hypotoniekommen, kann sie durch Volumensubstitution korrigiertwerden.

Hyperkaliämie

Ein Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration wurde beimanchen Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie einschließlichEnalapril beobachtet. Risikofaktoren für eine Hyperkaliämie sind:Nierenversagen, Diabetes mellitus, gleichzeitige Therapie mitkaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten oder kaliumhaltigerSalzsubstitution sowie gleichzeitige Therapie mit anderenArzneimitteln, die zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Werte führenkönnen (z.B. Heparin). Ist die gleichzeitige Anwendung mit einerder o.g. Substanzen angezeigt, wird eine regelmäßige Überwachungder Serum-Kalium-Werte empfohlen.

Induktoren von CYP3A4

Induktoren von CYP3A4, wieAntikonvulsiva (z.B. Phenytoin, Carbamazepin) und Rifampicinkönnen die Lercanidipin-Serumspiegel herabsetzen, so dass dieWirksamkeit von Lercanidipin geringer als erwartet ausfallenkönnte (siehe4.5).

Weitere nicht empfohlene Medikamente

Die Kombination mit Lithium, kaliumsparenden Diuretika,Kaliumpräparaten und Östrogenderivaten wird generell nichtempfohlen (siehe 4.5).

Ethnische Unterschiede

Wie andere ACE-Hemmer senkt Enalapril offenbar beiPatienten schwarzer Hautfarbe den Blutdruck weniger stark als beiPatienten nicht schwarzer Hautfarbe, vermutlich weil bei derschwarzen Bevölkerung mit Hypertonie häufig ein niedrigerPlasma-Renin-Spiegel vorliegt.

Schwangerschaft

Carmen^® ACEwird während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern wie Enalapril, sollte nichtwährend einer Schwangerschaft eingeleitet werden. Sofern einekontinuierliche ACE-Hemmer-Therapie nicht erforderlich ist, solltenPatienten, die eine Schwangerschaft planen, zu einer alternativenblutdrucksenkenden Behandlung mit bewährtem Sicherheitsprofilwechseln. Eine Behandlung mit ACE-Hemmern ist sofort nach Diagnoseeiner Schwangerschaft zu stoppen und eine alternative Therapie zubeginnen (siehe 4.3 und 4.6).

Der Gebrauch von Lercanidipin während der Schwangerschaftoder bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, wird nichtempfohlen (siehe 4.6).

Stillzeit

Während der Stillzeit wird derGebrauch von Carmen^® ACE nichtempfohlen (siehe 4.6).

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung beiPatienten unter 18 Jahren vor.

Alkohol

Alkohol sollte gemieden werden, da er die Wirkungvasodilatatorischer Antihypertonika verstärken kann (siehe4.5).

Lactose

Patienten mit der seltenen, hereditärenGalactoseintoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-/Galactose-Malabsorption sollten Carmen^® ACEnicht einnehmen.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstigeWechselwirkungen

Die antihypertensive Wirkung vonCarmen^®ACE könnte durch andereblutdrucksenkende Arzneimittel wie Diuretika, Beta-Blocker,Alpha-Blocker und andere Wirkstoffe verstärktwerden.

Zudem wurden die folgenden Wechselwirkungen mit dem einenoder anderen Bestandteil des Kombinationspräparatsbeobachtet.

Enalaprilmaleat

Einige aktive Substanzen oder Substanzklassen können dieEntwicklung einer Hyperkalämie begünstigen: Kaliumsalze,kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin II-Hemmer,nicht-steroidale anti-entzündliche Agenzien, Heparine(niedermolekulare oder unfraktionierte), Cyclosporin undTacrolimus, Trimethoprim.

Das Auftreten einer Hyperkalämie kann von verschiedenenRisikofaktoren abhängig sein. Das Risiko erhöht sich beigleichzeitiger Verwendung der oben genanntenMedikamente.

Nicht empfohlene Kombinationen

Kaliumsparende Diuretika oder Kaliumpräparate

ACE-Hemmer mildern den Kaliumverlust durch Diuretika.Kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oderAmilorid), Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzmittelkönnen zu einem signifikanten Anstieg des Serum-Kaliums führen.Wenn die gleichzeitige Anwendung aufgrund einer nachgewiesenenHypokaliämie angezeigt ist, sollte sie mit Vorsicht und unterhäufiger Überprüfung des Serum-Kaliums erfolgen (siehe4.4).

Lithium

Unter der gleichzeitigen Anwendung von Lithium mitACE-Hemmern wurden reversible Anstiege derSerum-Lithium-Konzentrationen und toxische Effekte berichtet. Einegleichzeitige Therapie mit Thiaziddiuretika kann dieSerum-Lithium-Konzentrationen und damit das Risiko einerLithium-Toxizität unter einer ACE-Hemmer-Therapie erhöhen. DieAnwendung von Enalapril mit Lithium wird deshalb nicht empfohlen;sollte diese Kombination aber erforderlich sein, sind dieSerum-Lithium-Konzentrationen sorgfältig zu überwachen (siehe4.4).

Estramustin

Zunahme des Risikos des Auftretens von angioneurotischenÖdemen (Angioödeme) (siehe 4.4).

Kombinationen, die Vorsichtsmaßnahmen erfordern:

Antidiabetika

Epidemiologische Studien weisen auf eine möglicheVerstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung bei gleichzeitigerAnwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, oraleAntidiabetika) hin, so dass das Risiko einer Hypoglykämie besteht.Diese Fälle treten offenbar insbesondere in den ersten Wochen derkombinierten Behandlung sowie bei Patienten mit eingeschränkterNierenfunktion auf.

Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika)

Eine vorangegangene hoch dosierte Diuretika-Therapie kannzu Volumenmangel und damit zum Risiko einer Hypotonie beiTherapiebeginn mit Enalapril führen (siehe 4.4). Die hypotensiveWirkung kann durch Absetzen des Diuretiku*ms, einem Ausgleich desVolumenmangels bzw. Gabe von Salz oder durch die Einleitung derTherapie mit Enalapril in niedriger Dosierung vermindertwerden.

Nicht steroidale Antiphlogistika (NSAID)

Die Dauertherapie mit NSAIDs kann die antihypertensiveWirkung eines ACE-Hemmers abschwächen. NSAIDs und ACE-Hemmer wirkenbezüglich des Anstiegs von Serum-Kalium additiv und können so zueiner Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese istgewöhnlich reversibel. Selten kann es auch zu akutem Nierenversagenkommen, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkterNierenfunktion z. B. bei älteren oder dehydriertenPatienten.

Baclofen

Erhöhung des blutdrucksenkenden Effekts. Blutdruckkontrolleund gegebenenfalls Anpassung der blutdrucksenkenden Medikationfalls erforderlich.

Cyclosporin

Cyclosporin erhöht in Kombination mit ACE-Hemmern dasRisiko einer Hyperkalämie.

Alkohol

Alkohol erhöht den blutdrucksenkenden Effekt derACE-Hemmer.

Was bei Kombinationen zu berücksichtigen ist:

Amifostin

Verstärkung des blutdrucksenkenden Effektes.

Trizyklische Antidepressiva/Neuroleptika/Anästhetika/Narkotika

Die gleichzeitge Anwendung bestimmter Narkosemittel,trizyklischer Antidepressiva und Neuroleptika mit ACE‑Hemmern kannzu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen (siehe4.4).

Corticosteroide, Tetracosactid (systemisch) (außerHydrocortison, welches zur Behandlung der Addison-Krankheiteingesetzt wird):

Reduktion des blutdrucksenkenden Effektes (durchCorticosteroide induzierte Salz/Volumen-Retention)

Andere Antihypertensiva

Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Antihypertensivakann die blutdrucksenkende Wirkung von Enalapril verstärken. Auchdie gleichzeitige Anwendung von Nitroglyzerin und anderen Nitratenoder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck weitersenken.

Allopurinol, Zytostatika oder immunsupressive Substanzen,systemische Corticosteroide oder Procain:

Die gleichzeitige Anwendung mit ACE-Hemmern kann zu einemerhöhten Auftreten von Leukopenien führen.

Antazida:

Antazida induzieren eine Reduktion der Bioverfügbarkeit vonACE-Hemmern.

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung vonACE‑Hemmern abschwächen. Eine verminderte Reaktion aufblutdrucksteigende Mittel (z.B. Adrenalin) ist möglich, aber nichtausreichend um den Gebrauch auszuschließen.

Acetylsalicylisäure und Thrombolytika

Enalapril kann problemlos gleichzeitig mitAcetylsalicylsäure (in zur kardiovaskulären Prophylaxe geeignetenDosierungen) und Thrombolytika angewendet werden.

Gold:

Nitridoide Reaktionen (die Symptome beinhaltenGesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) wurden seltenbei Patienten beobachtet, die mit Goldinjektionen(Natriumaurothiomalat) und begleitender ACE-Hemmer-Therapieeinschließlich Enalapril behandelt wurden.

Lercanidipin

Kontraindizierte Kombinationen

Inhibitoren von CYP3A4

Lercanidipin wird durch das Enzym CYP3A4 metabolisiert, sodass gleichzeitig verabreichte Inhibitoren und Induktoren vonCYP3A4 mit dem Metabolismus und der Ausscheidung von Lercanidipininteragieren können.

Die Kombination von Lercanidipin und starken Inhibitorenvon CYP3A4 (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir,Erythromycin, Troleandomycin) ist kontraindiziert (siehe4.3).

Eine Interaktionsstudie mitKetoconazol, einem starken Inhibitor von CYP3A4, zeigte einendeutlichen Anstieg der Lercanidipin-Serumspiegel (eine 15facheZunahme der Fläche unter der Wirkstoffkonzentrations-Zeitkurve,AUC, und einen 8fachen Anstieg der C_maxfür dasEutomer S‑Lercanidipin).

Cyclosporin

Cyclosporin und Lercanidipin dürfen nicht gemeinsamangewendet werden (siehe 4.3).

Nach der gleichzeitigen Anwendung von Lercanidipin undCyclosporin wurden erhöhte Plasmakonzentrationen beiderArzneimittel festgestellt. Eine Studie an gesunden jungenFreiwilligen zeigte, dass es bei der Anwendung von Cyclosporin3Stunden nach der Einnahme von Lercanidipin zu keinenVeränderungen der Lercanidipin-Plasmaspiegel kam, während jedochdie AUC von Cyclosporin um 27% zunahm. Die Koapplikation vonLercanidipin mit Cyclosporin verursachte eine 3fache Steigerung derLercanidipin-Serumkonzentrationen und eine 21%ige Zunahme der AUCfür Cyclosporin.

Grapefruitsaft

Lercanidipin sollte nicht zusammen mit Grapefruitsaftangewendet werden (siehe 4.3).

Wie bei anderen Dihydropyridinen kann bei Lercanidipin derGenuss von Grapefruitsaft den Metabolismus von Lercanidipin hemmen,was in Folge zu einem Anstieg seiner systemischen Verfügbarkeit undeiner gesteigerten hypotensiven Wirkung führt.

Kombinationen, die Vorsichtsmaßnahmen erfordern:

Alkohol

Alkohol sollte gemieden werden, da er die Wirkungvasodilatatorischer Antihypertonika verstärken kann (siehe4.4).

Substrate von CYP3A4

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitigem Verschreiben vonLercanidipin mit anderen Substraten von CYP3A4, wie Terfenadin,Astemizol, Antiarrhythmika der KlasseIII, wie z.B.Amiodaron, Quinidin.

Induktoren von CYP3A4

Die gleichzeitige Anwendung von Lercanidipin mitCYP3A4-Induktoren wie Antikonvulsiva (z.B. Phenytoin,Carbamazepin) und Rifampicin sollte mit Vorsicht angegangen werden,da die antihypertensive Wirkung von Lercanidipin herabgesetztwerden kann. Der Blutdruck muss dann häufiger als üblich überwachtwerden.

Digoxin

Die gleichzeitige Gabe von20mg Lercanidipin ergab bei kontinuierlich mitß‑Methyldigoxin behandelten Patienten keinen Nachweis für einepharmakokinetische Wechselwirkung. Mit Digoxin behandelte gesundeFreiwillige zeigten nach der Anwendung von 20mg Lercanidipineinen mittleren Anstieg der Digoxin C_maxvon33%, während weder die AUC noch die renaleClearance signifikant verändert waren.Gleichzeitig mit Digoxin behandelte Patienten sind engmaschig aufklinische Zeichen einer Digoxintoxizität zuüberwachen.

Was bei Kombinationen zu berücksichtigen ist:

Midazolam

Bei der gleichzeitigen Gabe vonoralem Midazolam, 20mg, und Lercanidipin war bei älterenFreiwilligen die Lercanidipin-Resorption verstärkt (um circa40%) und die Resorptionsgeschwindigkeit verzögert(t_maxwar von 1,75auf 3Stunden hinausgezögert). Es traten keine Änderungen derMidazolam-Konzentrationen auf.

Metoprolol

Bei gleichzeitiger Anwendung vonLercanidipin mit Metoprolol, einem vorwiegend hepatischeliminierten Beta-Blocker, kam es zu keiner Veränderung derBioverfügbarkeit von Metoprolol, während die Bioverfügbarkeit vonLercanidipin um 50% herabgesetzt wurde. Dieser Effekt könntedurch die von ‑Blockern hervorgerufene Verringerung der hepatischenDurchblutung bedingt sein und könnte folglich auch bei anderenPräparaten dieser Substanzklasse auftreten. Trotzdem kannLercanidipin sicher zusammenmit Blockern β-adrenerger Rezeptoren angewendetwerden.

Cimetidin

Gleichzeitige Anwendung von Cimetidin bei einer Tagesdosisvon 800mg verursacht keine signifikanten Veränderungen derLercanidipin-Serumspiegel. Bei höheren Dosen ist jedoch Vorsichtgeboten, da es zu einer gesteigerten Bioverfügbarkeit und einerverstärkten hypotensiven Wirkung von Lercanidipin kommenkann.

Fluoxetin:

Eine Interaktions-Studie mitFluoxetin (einem Hemmer von CYP2D6 und CYP3A4) in gesundenFreiwilligen im Alter von 65±7 (Mittelwert ± Standardabweichung)Jahren zeigte keine klinisch relevante Veränderung derPharmakokinetik von Lercanidipin.

Simvastatin

Wurde eine Lercanidipin-Dosis von 20mgwiederholt zusammen mit 40mg Simvastatin angewendet, kam eszu keiner signifikanten Veränderung der AUC von Lercanidipin.Demgegenüber nahm die AUC von Simvastatin um 56% unddiejenige seines aktiven Hauptmetaboliten, ß‑Hydroxysäure, um28% zu. Es ist unwahrscheinlich, dass solche Veränderungenklinische Relevanz besitzen. Eine Wechselwirkung wird nichterwartet, wenn Lercanidipin am Morgen und Simvastatin am Abendangewendet wird, wie dies für einen solchen Wirkstoff indiziertist.

Warfarin

Die gleichzeitige Verabreichung von 20mg Lercanidipinan nüchterne gesunde Freiwillige führte zu keiner Veränderung derPharmakokinetik von Warfarin.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Enalapril

Der Gebrauch von ACE-Hemmern (Enalapril) wird imersten Tertial der Schwangerschaft nicht empfohlen (siehe 4.4). DerGebrauch von ACE-Hemmern (Enalapril) ist im 2. und 3. Tertial derSchwangerschaft kontraindiziert (siehe 4.3 und 4.4).

Epidemiologische Nachweise zum teratogenen Risikonach ACE-Hemmer Gebrauch während des ersten Tertials einerSchwangerschaft waren nicht überzeugend. Trotzdem kann einRestrisiko nicht ausgeschlossen werden.

Sofern eine kontinuierliche ACE-Hemmer-Therapienicht essentiell ist, sollten Patienten, die eine Schwangerschaftplanen, zu einer alternativen blutdrucksenkenden Behandlung mitbewährtem Sicherheitsprofil wechseln. Eine Behandlung mitACE-Hemmern ist sofort nach Diagnose einer Schwangerschaft zustoppen und falls notwendig eine alternative Therapie zubeginnen.

Eine längerdauernde ACE-Hemmer-Exposition im 2. und 3.Trimester hat toxische Effekte beim menschlichen Feten(Verschlechterung der Nierenfunktion, Oligohydramnion, verlangsamteOssifikation der Schädelknochen) und beim Neugeborenen(Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) induziert (siehe auch5.3).

Sollte es ab dem 2. Trimester einerSchwangerschaft zu einer ACE-Hemmer-Exposition gekommen sein, sindUltraschalluntersuchungen zur Kontrolle der Nierenfunktion und desSchädels angeraten.

Säuglinge, deren MütterACE-Hemmereingenommen haben,sollten engmaschig hinsichtlich einer Hypotonie (siehe 4.3 und 4.4)überwacht werden. Enalapril ist plazentagängig. Es konnte jedochmittels Peritonealdialyse aus dem Kreislauf des Neugeborenenerfolgreich in klinisch relevanten Mengen entfernt werden.Theoretisch könnte die Entfernung auch mittels Austauschtransfusionerfolgen.

Lercanidipin

Tierstudien ergaben keinen Nachweis auf eineteratogene Wirkung von Lercanidipin, andereDihydropyridin-Verbindungen hingegen zeigten teratogene Wirkungen.Daher wird der Gebrauch von Lercanidipin vor einer geplantenSchwangerschaft oder während der Schwangerschaft nichtempfohlen.

Enalapril und Lercanidipin inKombination

Der Gebrauch vonCarmen^®ACE wird im ersten Tertial einerSchwangerschaft nicht empfohlen und ist ab dem zweiten Trimesterkontraindiziert.

Stillzeit

Enalapril und Enalaprilat treten in die Muttermilchüber.

Die Ausscheidung von Lercanidipin in die Muttermilch istunbekannt.

Daher wird der Gebrauch vonCarmen^®ACE während der Stillzeit nichtempfohlen.

Fortpflanzungsfähigkeit

Bei einigen mit Kanalblockern behandelten Patienten wurdeüber reversible Veränderungen in den Spermatozoenköpfen berichtet,die die Befruchtung beeinflussen können. In Fällen, in denen einewiederholte künstliche Befruchtung erfolglos war und keine andereErklärung gefunden wurde, sollte die Möglichkeit desCalciumkanalblockers als Ursache in Erwägung gezogenwerden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und dasBedienen von Maschinen

Klinische Erfahrungen mitCarmen^®ACE und seinen Bestandteilen weisendarauf hin, dass ein Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und dieFähigkeit zum Bedienen von Maschinen unwahrscheinlich ist. Es wirdjedoch zur Vorsicht geraten, da Schwindel, Schwächegefühl,Müdigkeit und in seltenen Fällen Somnolenz (starke Schläfrigkeit)auftreten können (siehe 4.8).

Nebenwirkungen

Die für das Kombinationspräparat beobachtetenNebenwirkungen sind denjenigen ähnlich, die mit dem einen oder demanderen Bestandteil in Monotherapie festgestellt wurden.

In kontrollierten klinischenStudien mit Carmen^® ACE 20 mg/10mg mit 410 Patienten wurden die in der Tabelle angegebenenNebenwirkungen beobachtet.

Hierbei wurde das MedDra Organklassensystem mit denfolgenden Häufigkeitsangaben verwendet: sehr häufig (>1/10),häufig (≥1/100<1/10), gelegentlich (≥1/1000<1/100), selten(≥1/10000<1/1000), sehr selten (<1/10000) unbekannt (kanndurch die vorliegenden Daten nicht ermittelt werden).

Zusätzliche Informationen zu den einzelnenInhaltsstoffen.

Enalapril-Monotherapie

Zur den für Enalapril berichteten unerwünschtenArzneimittelwirkungen gehören:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Gelegentlich: Anämie (einschließlich aplastischer undhämolytischer Formen)

Selten: Neutropenie, Thrombozytopenie, Agranulozytose,Knochenmarksversagen, Panzytopenie, Lymphadenopathie.

Erkrankungen des Immunsystems:

Häufig: Überempfindlichkeit, Angioödem: angioneurotischeÖdeme mit Beteiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, ZungeGlottis und/oder Kehlkopf wurden berichtet (siehe 4.4)

Selten: Autoimmunerkrankung

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Gelegentlich: Hypoglykämie (siehe 4.4), Anorexie

Psychiatrische Erkrankungen:

Häufig: Depression

Gelegentlich: Verwirrtheitszustand, Somnolenz,Schlaflosigkeit, Nervosität

Selten: abnorme Träume, Schlafstörungen

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindelgefühl

Häufig: Kopfschmerz

Gelegentlich: Parästhesie

Augenerkrankungen:

Sehr häufig: Verschwommenes Sehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Gelegentlich: Vertigo, Tinnitus

Herzerkrankungen:

Häufig: Myokardinfarkt, möglicherweise als Folgeübermäßiger Hypotonie bei Hochrisiko-Patienten (siehe 4.4),Arrhythmie, Angina pectoris, Tachykardie.

Gelegentlich: Palpitationen

Gefäßerkrankungen:

Häufig: Hypotonie, Ohnmacht, Apoplexie, möglicherweise alsFolge übermäßiger Hypotonie bei Hochrisiko-Patienten (siehe4.4)

Gelegentlich: Flush, orthostatische Hypotonie

Selten: Raynaud-Syndrom

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums undMediastinum

Sehr häufig: Husten

Häufig: Dyspnoe

Gelegentlich: Rhinorrhoe, Halsschmerzen und Dysphonie,Bronchospasmus/Asthma

Selten: Lungeninfiltrate, Rhinitis, allergischeAlveolitis/eosinophile Pneumonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr häufig: Übelkeit

Häufig: Diarrhoe, Abdominalschmerz,Geschmacksstörung

Gelegentlich: Ileus, Pankreatitis, Erbrechen, Dyspepsie,Obstipation, Magenbeschwerden, Mundtrockenheit, peptischesUlkus

Selten: Stomatitis, Stomatitis aphtosa,Glossitis

Sehr selten: intestinales Angioödem

Leber- und Gallenerkrankungen:

Selten: Leberversagen, Hepatitis - Hepatitis cholestatischoder Lebernekrose, Cholestase (einschließlich Ikterus).

Erkrankungen der Haut und desUnterhautzellgewebes:

Häufig: Ausschlag

Gelegentlich: Hyperhidrose, Pruritus, Urtikaria,Alopezie.

Selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom,Dermatitis exfoliativa, Epidermolysis acuta toxica,Pemphigus

Ein Symptomenkomplex wurde berichtet, der mit einigen oderallen der folgenden Symptome einhergehen kann: Fieber, Serositis,Vaskulitis, Myalgie/Myositis, Arthralgie/Arthritis, positiveantinukleäre Antikörper-Titer, erhöhte Erythrozytensedimentation(BSG), Eosinophilie und Leukozytose. Ausschlag,Lichtempfindlichkeitsreaktionen oder andere dermatologischeManifestationen können auftreten.

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen:

Gelegentlich: Muskelspasmen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Gelegentlich: Nierenfunktionsbeeinträchtigung,Nierenversagen, Proteinurie

Selten: Oligurie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und derBrustdrüse

Gelegentlich: Erektile Dysfunktion

Selten: Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden amVerabreichungsort:

Sehr häufig: Asthenie

Häufig: Ermüdung, Brustkorbschmerz

Gelegentlich: Unwohlsein

Untersuchungen:

Häufig: Kalium im Serum erhöht, Kreatinin im Serumerhöht

Gelegentlich: Serum-Harnstoff erhöht, Natrium im Serumerniedrigt

Selten: Hämoglobin erniedrigt, Haematokrit erniedrigt,Leberenzym erhöht, Serumbilirubin erhöht

Lercanidipin-Monotherapie

Bei circa 1,8%der behandelten Patiententraten Nebenwirkungen auf.

Die aus kontrollierten klinischen Studien am häufigstenmitgeteilten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bestanden inKopfschmerz, Schwindelgefühl, peripherem Ödem, Tachykardie,Palpitationen, Hitzegefühl und traten jeweils bei weniger als 1%der Patienten auf.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Überempfindlichkeit

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Somnolenz

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Kopfschmerz, Schwindelgefühl

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie, Palpitationen

Selten: Angina pectoris

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Hitzegefühl

Sehr selten: Synkope

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Selten: Übelkeit, Dyspepsie, Diarrhoe, Abdominalschmerz,Erbrechen

Erkrankungen der Haut und desUnterhautzellgewebes

Selten: Ausschlag

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen

Selten: Myalgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Polyurie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden amVerabreichungsort

Gelegentlich: peripheres Ödem

Selten: Asthenie;Ermüdung

Anhand von Spontanberichten wurden seit der Einführungauf dem Markt sehr selten die folgenden Nebenwirkungen mitgeteilt(<1/10000): Zahnfleischhypertrophie, reversibleSerumspiegelerhöhung hepatischer Transaminasen, Hypotonie, häufigesHarnlassen und Brustkorbschmerz.

In seltenen Fällen können einige Dihydropyridine zupräkordial lokalisierten Schmerzen oder Angina pectoris führen.Äußerst selten kann bei Patienten mit vorbestehender Anginapectoris die Frequenz, Dauer oder Schwere dieser Anfälle erhöhtwerden. Es können vereinzelt Fälle eines Myokardinfarktsauftreten.

Lercanidipin scheint keinen nachteiligen Einfluss auf dieBlutzuckerspiegel oder Serumlipidspiegel auszuüben.

Überdosierung

Bis zum gegenwärtigen Zeitpunktwurden keine Fälle einer Carmen^® ACE-Überdosierung berichtet.

Die wahrscheinlichsten Symptomeeiner Überdosierung von Carmen^® ACE sindschwere Hypotonie, Bradykardie, Reflextachykardie, Schock, Stupor,Schwankungen im Elektrolythaushalt undNierenversagen.

Therapie bei Überdosierung:

Therapeutisch stehen dieGiftelimination und die Wiederherstellung stabilerHerz-Kreislauf-Verhältnisse imVordergrund. Nach oraler Ingestion ist eine ausgiebige Magenspülung- evtl. in Kombination mit einerDarmspülung - indiziert.

Erfahrungen zu Überdosierungen von Enalapril

Es liegen nur begrenzte Daten zu auf Überdosierungen beimMenschen vor.

Symptome:

Als auffälligste Merkmale einer Überdosierung wurden bisherschwere Hypotonie (Eintritt etwa 6 Stunden nach Tabletteneinnahme)mit gleichzeitiger Blockade des Renin-Angiotensin-Systems undStupor berichtet. Als weitere Symptome im Zusammenhang mit einerÜberdosierung von ACE-Hemmern können Kreislaufversagen,Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie,Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angstgefühl und Hustenauftreten. Nach Einnahme von 300 mg bzw. 440 mg Enalapril wurden100- bzw. 200-fach höhere Serumkonzentrationen von Enalaprilat alsunter therapeutischen Dosen festgestellt.

Behandlung:

Zur Behandlung einer Überdosierung wird die intravenöseInfusion von Kochsalzlösung empfohlen. Im Falle einesBlutdruckabfalls soll der Patient in Schocklagerung gebrachtwerden. Falls verfügbar, kann auch eine Therapie mit einerAngiotensin II-Infusion und/oder einer intravenösenKatecholamininfusion in Erwägung gezogen werden. Wurden dieFilmtabletten erst kurz zuvor eingenommen, sollten Maßnahmen zurElimination von Enalaprilmaleat getroffen werden (z. B. Erbrechen,Magenspülung, Anwendung von Adsorbentien oder Natriumsulfat).Enalaprilat kann durch Hämodialyse aus dem Kreislauf entferntwerden (siehe 4.4). Bei therapierefraktärer Bradykardie ist einSchrittmacher indiziert. Die Vitalparameter, Elektrolyt- undKreatinin-Konzentrationen im Serum sind ständig zuüberwachen.

Erfahrungen zu Lercanidipin-Überdosierungen

Symptome:

Eine exzessive periphere Vasodilatation mit einhergehenderHypotonie und Reflextachykardie sind, wie auch bei anderenDihydropyridinen, die zu erwartenden Symptome.

Nach der Einführung auf dem Markt wurden drei Fälle einerÜberdosierung berichtet (bei Suizidversuchen wurden 150mg,280mg und 800mg Lercanidipin eingenommen). Beim erstenPatienten stellte sich Schläfrigkeit ein. Beim zweiten Patiententrat ein kardiogener Schock mit schwerer myokardialer Ischämie undleichter Nierenfunktionsstörung auf. Der dritte Patient erbrachsich und hatte Hypotonie.

Alle Patienten erholten sich ohne zurückbleibendeFolgeerscheinungen.

Behandlung:

In den obengenannten Fällen wurde wie folgt behandelt:Magenspülung; hochdosierte Katecholamine, Furosemid, Digitalis undparenteral applizierte Plasmaexpander; Aktivkohle, Laxantien undintravenöse Gabe von Dopamin.

Im Fall einer schweren Hypotonie, Bradykardie undBewusstlosigkeit kann kardiovaskuläre Unterstützung nützlich sein,wobei der Bradykardie mit intravenösem Atropin begegnetwird.

Angesichts der langfristigen pharmakologischen Wirkung vonLercanidipin muss der kardiovaskuläre Status von Patienten, dieeine Überdosierung zu sich genommen haben, mindestens24Stunden lang überwacht werden. Es liegen keine Angaben überden Nutzen einer Dialyse vor. Angesichts der hohen Lipophilie desArzneimittels ist es sehr unwahrscheinlich, dass SerumspiegelAufschluss über die Dauer der Risikophase geben. Eine Dialysekönnte unwirksam sein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer undCalciumkanal-Blocker: Enalapril und Lercanidipin.

ATC-Code : C09BB02

Carmen^® ACE20 mg/10 mg ist eine fixe Kombination aus einem ACE‑Hemmer(Enalapril 20 mg) und einem Calciumkanal-Blocker (Lercanidipin 10mg)

In der entscheidenden, doppelblinden klinischen PhaseIII-Studie an 327 Enalapril 20 mg Non-Respondern (definiert alsSDBP 95-114 und SSBP 140-189 mmHg), war die Reduktion des SSBP mitder Kombination Enalapril 20 mg/Lercanidipin 10 mg signifikantgrößer als unter Monotherapie (-9.8 mmHg gegen -6.7 mmHg,p<0.013) sowie für den SDBP (-9.2 gegen -7.5 mmHg, p=0.015). DieResponderrate war unter der Kombinationstherapie nicht signifikanthöher als unter der Monotherapie (53% gegen 43%, p=0.076 für SDBPund 41% gegen 33%, p=0.116 für den SSBP), ebenso gab es keinensignifikant höheren Prozentsatz an Patienten mitKombinationstherapie mit einer Normalisierung des SDBP (48% gegen37%, p=0.055) und für SSBP (33% gegen 28%, p=0.325) verglichen mitden Patienten unter Monotherapie. Es gibt keine Vergleichsdaten miteiner Kombination Enalapril 20 mg/20 mg Lercanidipin.

Enalaprilmaleat ist das Maleatsalz von Enalapril, einemAbkömmling von zwei Aminosäuren – L‑Alanin und L‑Prolin. DasAngiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyl-Dipeptidase,welche die Umwandlung von AngiotensinI zu dervasokonstriktorisch wirksamen Substanz AngiotensinIIkatalysiert. Nach der Resorption wird Enalapril zu Enalaprilathydrolysiert, welches ACE hemmt. Die ACE-Hemmung bewirkt eineAbnahme von AngiotensinII im Plasma. Dies führt zu einererhöhten Plasmareninaktivität (infolge des Wegfalls der negativenRückkopplung auf die Reninsekretion) und einer Abnahme derAldosteronsekretion.

ACE ist mit KininaseII identisch. Daher ist esmöglich, dass Enalapril auch den Abbau des Bradykinin, einem starkvasodepressorischen Peptid, hemmt. Welche Rolle dieser Mechanismusfür die therapeutischen Wirkungen von Enalapril spielt, ist nochunklar.

Der blutdrucksenkende Mechanismus von Enalapril wird zwarin erster Linie auf die Hemmung desRenin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zurückgeführt; dennoch wirktEnalapril sogar bei Patienten mit niedrigem Reninspiegelantihypertensiv.

Die Anwendung von Enalapril bei hypertensiven Patientenführt zu einer Blutdrucksenkung im Liegen und im Stehen, ohne dassdie Herzfrequenz signifikant ansteigt.

Eine symptomatische orthostatische Hypotonie tritt seltenauf. Bei manchen Patienten kann es einige Wochen dauern, bis dieBehandlung zu einer optimalen Blutdrucksenkung führt. Ein abruptesAbsetzen von Enalapril ging nicht mit einem übermäßigenBlutdruckanstieg einher.

Eine wirksame Hemmung der ACE-Aktivität tritt normalerweise2-4 Stunden nach Einnahme einer Einzeldosis von Enalapril ein. DasEinsetzen der antihypertensiven Wirkung wurde meist nach 1 Stunde,die maximale Blutdrucksenkung 4-6 Stunden nach Einnahme beobachtet.Die Wirkdauer ist dosisabhängig. Unter den empfohlenen Dosierungenzeigte es sich jedoch, dass die antihypertensive und hämodynamischeWirkung mindestens 24 Stunden lang anhielt.

Bei Patienten mit essentieller Hypertonie zeigtenhämodynamische Studien, dass die Blutdrucksenkung mit einer Abnahmedes peripheren arteriellen Widerstandes und einer Zunahme desHerzminutenvolumens einherging, die Herzfrequenz aber kaumverändert war. Nach Einnahme von Enalapril nahm dieNierendurchblutung zu, die glomeruläre Filtrationsrate bliebunverändert. Es gab keine Anzeichen einer Salz- oderFlüssigkeitsretention. Bei Patienten, die vor Behandlung mitEnalapril eine niedrige glomeruläre Filtrationsrate hatten, stiegdiese jedoch an.

In klinischen Kurzzeitstudien bei Patienten mitNierenerkrankung mit und ohne Diabetes wurde nach Einnahme vonEnalapril eine Abnahme der Albuminurie sowie der Urinausscheidungvon IgG und Gesamtprotein beobachtet.

Lercanidipin ist ein Calciumantagonist derDihydropyridin-Gruppe und hemmt den transmembranösen Einstrom vonCalcium-Ionen in den Herzmuskel und in glatte Muskeln. DerMechanismus der antihypertensiven Wirkung beruht auf einem direktenrelaxierenden Effekt auf die glatte Muskulatur der Gefäße, so dassder periphere Widerstand insgesamt herabgesetzt wird. Lercanidipinbesitzt aufgrund seines hohen Membran-Verteilungskoeffizienten eineverlängerte antihypertensive Aktivität und übt wegen seiner hohenvaskulären Selektivität keine negativen inotropen Effekteaus.

Da die durch Lercanidipin hervorgerufene Vasodilatationgraduell einsetzt, wurde bei Hypertoniepatienten nur selten eineakute Hypotonie mit Reflextachykardie beobachtet.

Wie bei anderen asymmetrischen 1,4‑Dihydropyridinen ist dieantihypertensive Aktivität von Lercanidipin hauptsächlich durchsein (S)‑Enantiomer bedingt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Enalapril undLercanidipin wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungenbeobachtet.

Pharmakokinetik von Enalapril

Resorption

Enalapril wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert, wobeidie maximalen Plasmakonzentrationen innerhalb einer Stunde erreichtwerden. Nach oraler Einnahme von Enalapril in Tablettenform beträgtdie Resorption ungefähr 60%, basierend auf derWiederfindungsrate im Urin. Die Resorptionsrate nach oralerEinnahme von Enalapril wird nicht durch das Vorhandensein vonNahrung im Magendarmtrakt beeinflusst.

Verteilung

Nach der Resorption wird oral aufgenommenes Enalapril raschund weitgehend zu Enalaprilat hydrolisiert, einem potentenAngiotensin-Converting-Enzym-Hemmer. DieSpitzenplasmakonzentrationen von Enalaprilat zeigen sich 3- 4Stunden nach oraler Gabe einer Enalapriltablette. Die effektiveAkkumulationshalbwertszeit von Enalaprilat nach oralenMehrfachgaben wurde 4 Tage nach Therapiebeginn erreicht.

Im Bereich der therapeutisch relevanten Konzentrationenliegt die Plasmaproteinbindung von Enalaprilat beim Menschen nichtüber 60 %.

Biotransformation

Außer der Konversion zu Enalaprilat liegen keine weiterenHinweise für einen signifikanten Metabolismus von Enalaprilvor.

Elimination

Die Ausscheidung von Enalaprilat erfolgt überwiegend renal.Die Hauptbestandteile im Urin sind Enalaprilat, das ca. 40 % derDosis ausmacht, und unverändertes Enalapril (ca. 20 %).

Nierenfunktionseinschränkung

Die Enalapril- und Enalaprilatexposition sind bei Patientenmit Niereninsuffizienz erhöht.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz(Kreatinin-Clearance 40-60 ml/min) war die Steady-State-AUC vonEnalaprilat nach der Anwendung von 5 mg/Tag ca. doppelt so groß wiebei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei schwererNiereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min), war die AUCca. achtmal größer. Die effektive Halbwertszeit von Enalaprilatnach Mehrfachdosen ist bei Niereninsuffizienz in diesem Stadiumverlängert, das Erreichen des Steady-State ist verzögert (siehe4.2). Enalaprilat kann mittels Hämodialyse aus dem Kreislaufentfernt werden. Enalaprilat ist mit einer Rate von 62 ml/mindialysierbar.

Pharmakokinetik von Lercanidipin

Resorption

Nach oraler Anwendung wird Lercanidipin vollständigresorbiert. Die Spitzenplasmakonzentration wird nach circa1,5‑3Stunden erreicht.

Die beiden Enantiomere vonLercanidipin zeigen ein ähnliches Plasmaspiegelprofil: Die Zeit biszum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration ist die gleiche unddie die maximale Plasmakonzentration und die AUC liegen für das(S)‑Enantiomer durchschnittlich um das 1,2-fache höher. DieEliminationshalbwertszeiten der beiden Enantiomere sind imWesentlichen gleich. Eine gegenseitige Umwandlung der Entaniomere„in vivo“ wird nicht beobachtet.

Aufgrund des hohen First-Pass-Metabolismus liegt dieabsolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Lercanidipin beinicht nüchternen Patienten bei etwa 10%. Allerdings ist dieBioverfügbarkeit bei Einnahme unter Nahrungskarenz bei gesundenFreiwilligen auf 1/3 reduziert.

Die orale Verfügbarkeit von Lercanidipin steigt um das4fache an, wenn die Einnahme bis zu 2Stunden nach einer starkfetthaltigen Mahlzeit erfolgt. Das Arzneimittel sollte folglich voreiner Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung:

Die Verteilung aus dem Serum in Gewebe und Organe erfolgtrasch und extensiv.

Der Grad der Plasmaprotein-Bindung von Lercanidipin beträgtmehr als 98%. Da bei Patienten mit schwerer Nieren- oderLeberfunktionsstörung die Plasmaproteinspiegel erniedrigt sind,könnte der frei verfügbare Anteil des Arzneimittels höhersein.

Biotransformation:

Lercanidipin wird stark durch CYP3A4 verstoffwechselt;Muttersubstanz wird weder im Urin noch in den Fäzes gefunden.Lercanidipin wird vordringlich in inaktive Metaboliten umgewandeltund circa 50% der Dosis werden mit dem Harnausgeschieden.

In vitro-Untersuchungen mit humanen Lebermikrosomen habengezeigt, dass Lercanidipin bei Konzentrationen, die 160fachbeziehungsweise 40fach höher als jene lagen, die alsSerumspitzenwert nach Verabreichung der 20mg-Dosis erreichtwerden, eine geringe Hemmung der beiden Enzyme CYP3A4beziehungsweise CYP2D6 aufweist.

Zudem haben am Menschen durchgeführteWechselwirkungsstudien ergeben, dass Lercanidipin dieSerumkonzentrationen von Midazolam, einem typischen Substrat vonCYP3A4, oder von Metoprolol, einem typischen Substrat von CYP2D6,nicht verändert. Folglich wird nicht erwartet, dass Lercanidipinbei therapeutischen Dosen die Biotransformation von Arzneimittelninhibiert, die durch CYP3A4 und CYP2D6 verstoffwechseltwerden.

Elimination:

Die Elimination erfolgt imWesentlichen durch Biotransformation.

Es wurde eine mittlere terminale Eliminationshalbwertszeitvon 8‑10Stunden berechnet und die therapeutische Aktivitäthält aufgrund der ausgeprägten Lipidmembranbindung 24Stundenan. Nach wiederholter Anwendung wurde keine Akkumulationfestgestellt.

Lineare/nicht-lineare Kinetik:

Die orale Verabreichung von Lercanidipin führt zuSerumkonzentrationen, die der Dosis nicht direkt proportional sind(nicht-lineare Kinetik). Nach Gabe von 10, 20 oder 40mgzeigten die Spitzenserumkonzentrationen das Verhältnis 1:3:8 unddie Flächen unter den Plasmakonzentrations-Zeitkurven dasVerhältnis 1:4:18, was eine progressive Sättigung desFirst-Pass-Metabolismus nahelegt. Dem entsprechend nimmt dieVerfügbarkeit mit steigender Dosis zu.

Zusätzliche Informationen für spezielle Gruppen:

Es wurde gezeigt, dass das pharmakokinetische Verhalten vonLercanidipin bei älteren Patienten und bei Patienten mit geringerbis mittelgradiger Nierenfunktionsstörung oder geringer bismittelgradiger Leberfunktionsstörung ähnlich dem ist, das in derallgemeinen Patientenpopulation beobachtet wird. Patienten mitschwerer Nierenfunktionsstörung oder dialysepflichtige Patientenzeigten höhere Konzentrationen des Arzneimittels (circa 70%). BeiPatienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung wird diesystemische Bioverfügbarkeit von Lercanidipin wahrscheinlich erhöhtsein, da das Arzneimittel normalerweise extensiv in der Leberverstoffwechselt wird.

Präklinische Daten zur Sicherheit

Enalapril : Lecanidipin Kombination

Die potentielle Toxizität der fixen Kombination ausEnalapril und Lercanidipin wurde in Ratten untersucht, nach oralerVerabreichung und bis zu drei Monate sowie in zweiGentoxizitätstests. Die Kombination veränderte nicht dastoxikologische Profil der beiden Einzelkomponenten.

Die folgenden Daten liegen für die beiden einzelnenKomponenten, Enalapril und, Lercanidipin vor.

Enalapril

Aus den präklinischen Daten (übliche Untersuchungen zurpharmakologischen Verträglichkeit, zur Toxizität bei wiederholtverabreichten Dosen, zur Genotoxizität und zum kanzerogenenPotenzial) ergaben sich keine Hinweise auf eine besondereGefährdung für den Menschen. Reproduktionstoxische Studien legennahe, dass Enalapril keinen Einfluss auf Fertilität undReproduktionsrate von Ratten hat und auch nicht teratogen ist. Ineiner Studie wurden weibliche Ratten vor Paarung und Trächtigkeitbehandelt und zeigten im Verlauf der Säugeperiode eine höhereJungtiersterblichkeit. Es konnte gezeigt werden, dass Enalapril diePlazenta passieren kann und in die Muttermilch abgegeben wird. Eswurde nachgewiesen, dass ACE-Hemmer (als Klasse) nachteiligeEffekte auf die späte Embryonalentwicklung induzieren können, diesich als angeborene Fehler (den Schädel betreffend) oder alserhöhte Embryosterblichkeit darstellen. Des Weiteren wurdenFetotoxizität, intrauterine Wachstumshemmung und offener Ductusarteriosus beschrieben. Diese Entwicklungsanomalien werden zumeinen der direkten Wirkung von ACE-Hemmern auf das fetaleRenin-Angiotensin-System zugeschrieben, zum anderen der aus dermaternalen Hypotonie folgenden Ischämie und dem Abfall desfetal-plazentalen Blutflusses mit daraus resultierendemSauerstoff-/Nahrungsmangel des Fötus zugeordnet.

Lercanidipin

Die in Langzeitstudien an Ratten und Hunden beobachtetenEffekte waren, direkt oder indirekt, mit den schon bekanntenEffekten hoher Dosierungen von Calciumantagonisten verbunden undspiegeln vorwiegend die übermäßige pharmakodynamische Aktivitätwieder. Lercanidipin zeigte keine Genotoxizität und keine Anzeicheneiner karzinogenen Gefährdung. Die Behandlung mit Lercanidipinhatte keinen Einfluss auf die Fertilität und die generelleReproduktionsfähigkeit der Ratte, aber hohe Dosierungen induziereneinen prä- und post-Nidationsverlust und eine verzögerteEmbryonalentwicklung. Es gibt keinen Hinweis auf einen teratogenenEffekt in Ratten und Kaninchen, aber andere Dihydropyridine wirktenin Tieren teratogen. Lercanidipin induziert in hohen Dosen(12mg/kg/Tag) einen gestörten Geburtsverlauf. Die Verteilungvon Lercanidipin und/oder seinen Metaboliten in trächtigen Tierenund deren Übergang in die Muttermilch wurde nichtuntersucht.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Sonstige Bestandteile

Kern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose,

Natrium-Stärke-Glycolat,

Povidon,

Natriumhydrogencarbonat,

Magnesiumstearat

Filmüberzug:

Hypromellose,

Titandioxid (E171),

Talk,

Macrogol 6000,

Chinolingelb (E104),

Eisenoxidgelb (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Entfällt

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Zum Schutz vor Licht und Feuchtigkeit in derOriginalverpackung aufbewahren. Nicht bei über 25°Caufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Polyamid- Aluminium-PVC/Aluminium-Blister

Packung mit 28 (N1), 50 (N2), und 100 (N3)Filmtabletten.

6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Jede unbenutzte Filmtablette oder Verpackungsmaterialsollte in Übereinstimmung mit den lokalen Bestimmungen sachgerechtentsorgt werden.

7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER

RECORDATI Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A. – ViaMatteo Civitali 1, I-20148 Mailand, Italien

Vertrieb:

BERLIN-CHEMIE AG, Glienicker Weg 125, 12489 Berlin,Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

62120.00.00

9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DERZULASSUNG

Juli 2006

10. STAND DER INFORMATION

September 2008

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig