Document: 05.08.2015 Fachinformation (deutsch) change
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Carmen ACE 20 mg/20 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 20 mg Enalaprilmaleat (entspricht 15,29 mg Enalapril) und 20 mg Lercanidipinhydrochlorid (entspricht 18,88 mg Lercanidipin).
Sonstige(r) Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung: jede Tablette enthält 204 mg LactoseMonohydrat.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
Orange, runde, bikonvexe Tabletten mit 12 mm Durchmesser.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Substitutionstherapie zur Behandlung der essentiellen Hypertonie bei erwachsenen Patienten, deren Blutdruck durch die gleichzeitige Einnahme der Einzelpräparate Enalapril 20 mg undLercanidipin 20 mg angemessen kontrolliert ist.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt eine Tablette einmal täglich, die mindestens 15 Minuten vor einer Mahlzeit einzunehmen ist.
Ältere Patienten:
Die Dosis sollte sich nach der Nierenfunktion des Patienten richten (siehe „Anwendung bei Nierenfunktionsstörung“).
Patienten mit Nierenfunktionsstörung:
Carmen ACE ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) und bei Hämodialysepatienten kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).Besondere Vorsicht ist beim Einleiten der Behandlung bei Patienten mit leichter bismittelgradiger Nierenfunktionsstörung geboten.
Patienten mit Leberfunktionsstörung:
Carmen ACE ist bei schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Besondere Vorsicht ist beim Einleiten der Behandlung bei Patienten mit leichter bis mittelgradigerLeberfunktionsstörung geboten.
Kinder und Jugendliche:
Es gibt im Anwendungsgebiet Hypertonie keinen relevanten Nutzen von Carmen ACE bei Kindern und Jugendlichen.
Art der Anwendung
Vorsichtsmaßnahmen vor / bei der Handhabung bzw. vor / während der Anwendung des Arzneimittels:
- Das Arzneimittel sollte bevorzugt am Morgen mindestens 15 Minuten vor dem Frühstückeingenommen werden.
- Dieses Arzneimittel darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden (sieheAbschnitte 4.3 und 4.5).
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den (die) Wirkstoff(e) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Carmen ACE darf in folgenden Fällen nicht eingenommen werden:
• Überempfindlichkeit gegen einen ACE-Hemmer oder Dihydropyridin-Calciumantagonisten oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels
• Anamnestisch bekanntes, durch vorhergehende Therapie mit einem ACE-Hemmerausgelöstes Angioödem
• Hereditäres oder idiopathisches Angioödem
• Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
• Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstraktes (einschließlich Aortenstenose)
• Nicht behandelte kongestive Herzinsuffizienz
• Instabile Angina pectoris
• Innerhalb eines Monats nach einem Myokardinfarkt
• Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), einschließlichHämodialysepatienten
• Schwere Leberfunktionsstörung
• Gleichzeitige Anwendung von:
o starken CYP3A4 -Hemmern (siehe Abschnitt 4.5) o Ciclosporin (siehe Abschnitt 4.5)o Grapefruitsaft (siehe Abschnitt 4.5)
Die gleichzeitige Anwendung von Carmen ACE mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR< 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Symptomatische Hypotonie
Bei komplikationsloser Hypertonie werden selten symptomatische Hypotonien beobachtet. Bei hypertonen Patienten kommt es unter Enalapril eher zu einer symptomatischen Hypotonie,wenn ein Volumenmangel vorliegt, z. B. aufgrund einer Diuretika-Therapie, salzarmer Diät,Dialyse, Diarrhoe oder Erbrechen (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz,mit oder ohne begleitende Niereninsuffizienz, wurde die symptomatische Hypotoniebeobachtet. Betroffen sind am ehesten Patienten mit höhergradiger Herzinsuffizienz, welchedurch die Verwendung hochdosierter Schleifendiuretika, Hyponatriämie oder eine funktionelleNiereninsuffizienz gekennzeichnet ist. Diese Patienten sollten bei Therapiebeginn untermedizinischer Überwachung stehen und bei jeder Dosisanpassung von Enalapril und/oder desDiuretiku*ms engmaschig kontrolliert werden. Ähnliches gilt auch für Patienten mitischämischer Herzkrankheit oder zerebrovaskulären Erkrankungen, bei denen ein massiverBlutdruckabfall einen Myokardinfarkt oder ein zerebrovaskuläres Ereignis auslösen kann.
Falls es zu einer Hypotonie kommt, sollte der Patient in eine liegende Position gebracht werden und - falls erforderlich - eine intravenöse Kochsalzinfusion erhalten. Einevorübergehende hypotone Reaktion ist keine Kontraindikation für die weitere Behandlung, dienormalerweise problemlos durchgeführt werden kann, sobald sich der Blutdruck nach einerVolumensubstitution normalisiert hat.
Bei manchen Herzinsuffizienz-Patienten mit normalem oder niedrigem Blutdruck kann der systemische Blutdruck durch die Anwendung von Enalapril noch weiter absinken. DieserEffekt ist zu erwarten und normalerweise kein Grund, das Arzneimittel abzusetzen. Wenn dieHypotonie symptomatisch wird, könnte eine Reduktion der Dosis und/oder Absetzen desDiuretiku*ms und/oder Enalapril erforderlich sein.
Sick-Sinus-Syndrom
Bei der Anwendung von Lercanidipin bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom (ohne Schrittmacher) wird besondere Vorsicht empfohlen.
Linksventrikuläre Dysfunktion und ischämische Herzkrankheit
Auch wenn in Studien mit hämodynamischer Kontrolle keine Beeinträchtigung der Ventrikelfunktion festgestellt wurde, muss bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktiondie Behandlung mit Calciumkanalblockern mit Vorsicht erfolgen. Es wird vermutet, dassPatienten mit ischämischer Herzkrankheit unter Behandlung mit einigen kurz wirksamenDihydropyridinen ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko aufweisen. Obwohl LercanidipinLangzeitwirkung hat, ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.
In seltenen Fällen können einige Dihydropyridine zu präkordialen Schmerzen oder Angina pectoris führen. Äußerst selten können bei Patienten mit vorbestehender Angina pectorisHäufigkeit, Dauer oder Schweregrad dieser Anfälle erhöht sein. Vereinzelt ist das Auftreteneines Myokardinfarkts möglich (siehe Abschnitt 4.8).
Anwendung bei Nierenfunktionsstörung
Besondere Vorsicht ist beim Einleiten der Enalapril-Behandlung bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Nierenfunktionsstörung geboten. Eine routinemäßige Kontrolle von SerumKalium und Serum-Kreatinin erfolgt bei diesen Patienten im Rahmen der üblichenmedizinischen Versorgung.
Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zugrundeliegender Nierenerkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose, wurde über Nierenversagen imZusammenhang mit der Anwendung von Enalapril berichtet. Bei rechtzeitiger Diagnose undentsprechender Behandlung ist ein Nierenversagen unter Enalapril normalerweise reversibel.Bei einigen Hypertonie-Patienten ohne offensichtlich vorbestehende Nierenerkrankung kam esbei gemeinsamer Anwendung von Enalapril mit einem Diuretikum zu einem Anstieg desSerum-Harnstoffs und -Kreatinins. Unter Umständen sind eine Dosisreduktion von Enalaprilund/oder das Absetzen des Diuretiku*ms erforderlich. In diesen Fällen ist die Möglichkeit einerzugrundeliegende Nierenarterienstenose in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4,Renovaskuläre Hypertonie).
Renovaskuläre Hypertonie
Bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Arterienstenose bei nur einer funktionsfähigen Niere besteht unter einer ACE-Hemmer-Therapie ein erhöhtes Risiko füreinen Blutdruckabfall oder eine Niereninsuffizienz. Der Verlust der Nierenfunktion geht unterUmständen nur mit geringen Veränderungen des Serum-Kreatininspiegels einher. Bei diesenPatienten muss die Therapie unter strenger medizinischer Überwachung mit niedrigen Dosen,sorgfältiger Dosistitration und Kontrolle der Nierenfunktion begonnen werden.
Nierentransplantation
Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Lercanidipin oder Enalapril bei Patienten vor, die sich kürzlich einer Nierentransplantation unterzogen haben. Daher wird dieBehandlung mit Carmen ACE für diese Patienten nicht empfohlen.
Leberversagen
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung kann die antihypertensive Wirkung von Lercanidipin verstärkt werden.
Selten wurde unter ACE-Hemmern ein Syndrom beobachtet, das mit cholestatischem Ikterus oder Hepatitis beginnt und bis zur fulminanten hepatischen Nekrose (manchmal mit letalemAusgang) fortschreitet. Der Pathomechanismus dieses Syndroms ist unklar. Patienten, dieunter ACE-Hemmern einen Ikterus oder einen deutlichen Anstieg der Leberenzymeentwickeln, müssen den ACE-Hemmer absetzen und entsprechend behandelt werden.
Neutropenie/Agranulozytose
Unter ACE-Hemmern wurde über Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne besondereRisikofaktoren tritt selten eine Neutropenie auf. Enalapril soll bei Patienten mit Kollagenosenmit Gefäßbeteiligung, unter Therapie mit Immunsuppressiva, Allopurinol, Procainamid oderbei Vorliegen mehrerer dieser Risikofaktoren mit äußerster Vorsicht angewendet werden,insbesondere bei vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion. Bei manchen dieserPatienten traten schwere Infektionen auf, die in einigen Fällen auch nicht auf intensiveAntibiotika-Therapie ansprachen. Wenn Enalapril bei solchen Patienten angewendet wird, isteine regelmäßige Kontrolle der Leukozytenzahl angeraten und die Patienten solltenangewiesen werden, ihrem Arzt alle Anzeichen einer Infektion zu berichten.
Überempfindlichkeit/angioneurotisches Ödem
Angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurden unter ACE-Hemmern einschließlich Enalapril berichtet. Siekönnen zu jedem Zeitpunkt während der Therapie auftreten. In solchen Fällen ist Enalaprilsofort abzusetzen. Der Patient ist sorgfältig zu überwachen, um eine vollständige Rückbildungder Symptome vor der Entlassung aus der Klinik sicherzustellen. Selbst in Fällen, bei denennur eine Schwellung der Zunge vorliegt, ohne Atembeschwerden, kann bei diesen Patientenein längerer Beobachtungszeitraum erforderlich sein, da die Behandlung mit Antihistaminikaund Kortikosteroiden nicht ausreichend sein könnte.
Sehr selten wurde über Todesfälle als Folge von Angioödemen berichtet, die mit Kehlkopf-und Zungenödem assoziiert waren. Bei Patienten mit Beteiligung der Zunge, Glottis oder Kehlkopf, insbesondere solche mit Operationen an den Atemwegen in der Anamnese, ist eswahrscheinlich, dass eine Atemwegsobstruktion auftritt.
Sobald Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind und eine Atemwegsobstruktion droht, ist unverzüglich eine geeignete Therapie einzuleiten (z. B. subkutane Gabe von 0,3 ml - 0,5 mlAdrenalin [1:1.000 verdünnt]) und/oder sind Maßnahmen zur Sicherung der Durchgängigkeitder Atemwege zu treffen.
Im Vergleich mit Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe wurde bei Patienten schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz von Angioödemen unter ACE-Hemmern berichtet.
Patienten mit anamnestisch bekanntem, nicht durch einen ACE-Hemmer ausgelöstem Angioödem können besonders gefährdet sein, ein Angioödem zu entwickeln, wenn sie einenACE-Hemmer erhalten (siehe Abschnitt 4.3).
Anaphylaktoide Reaktionen während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte Selten kam es während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte undgleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohenden anaphylaktoidenReaktionen. Diese Reaktionen können vermieden werden, indem man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Desensibilisierung zeitweise unterbricht.
Anaphylaktoide Reaktionen während einer LDL-Apherese
Selten kam es während einer Low-Density-Lipoprotein(LDL)-Apherese mit Dextransulfat und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohenden anaphylaktoidenReaktionen. Diese Reaktionen können vermieden werden, indem man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese zeitweise unterbricht.
Hypoglykämie
Diabetischen Patienten, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden und eine ACE-Hemmer-Therapie beginnen, müssen darüber aufgeklärt werden, genau auf Anzeicheneiner Hypoglykämie zu achten, insbesondere während des ersten Monats der gemeinsamenAnwendung (siehe Abschnitt 4.5.).
Husten
Im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise besteht kein Auswurf, der Husten ist hartnäckig und klingt nach Absetzen derTherapie ab. Ein durch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte auch bei derDifferentialdiagnose des Hustens in Betracht gezogen werden.
Operation/Anästhesie
Bei Patienten, die einer größeren Operation unterzogen werden oder eine Anästhesie mit Substanzen, die den Blutdruck senken, erhalten, hemmt Enalapril als Reaktion auf diekompensatorische Reninsekretion die Bildung von Angiotensin II. Sollte es aufgrund diesesMechanismus zu einer Hypotonie kommen, kann sie durch Volumensubstitution korrigiertwerden.
Hyperkaliämie
Ein Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration wurde bei manchen Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie einschließlich Enalapril beobachtet. Risikofaktoren für eine Hyperkaliämie sind: Niereninsuffizienz, Verschlechterung der Nierenfunktion, Alter (> 70 Jahre), Diabetesmellitus, interkurrente Ereignisse wie Dehydratation, akute kardiale Dekompensation,metabolische Azidose und gleichzeitige Therapie mit kaliumsparenden Diuretika (z. B.Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), Kaliumpräparaten oder kaliumhaltigenSalzersatzmitteln sowie gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln, die zu einemAnstieg der Serum-Kalium-Werte führen können (z. B. Heparin). Die Gabe vonKaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln kann,insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu einem signifikanten Anstiegder Serum-Kalium-Werte führen. Hyperkaliämie kann zu schwerwiegenden, manchmal letalenArrhythmien führen. Ist die gleichzeitige Gabe von Enalapril mit einer der oben genanntenSubstanzen erforderlich, muss deren Anwendung mit besonderer Vorsicht und unterregelmäßiger Überwachung der Serum-Kalium-Werte erfolgen (siehe Abschnitt 4.5.).
Lithium
Die Kombination von Lithium und Enalapril wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron- Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine dualeBlockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und5.1). Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, solltedies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollenvon Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
Induktoren von CYP3A4
CYP3A4-Induktoren wie Antikonvulsiva (z. B. Phenytoin, Carbamazepin) und Rifampicin können den Serumspiegel von Lercanidipin senken, sodass die Wirksamkeit des Arzneimittelsgeringer als erwartet ausfallen kann (siehe Abschnitt 4.5).
Ethnische Unterschiede
Wie andere ACE-Hemmer senkt Enalapril offenbar bei Patienten schwarzer Hautfarbe den Blutdruck weniger stark als bei Patienten nicht schwarzer Hautfarbe, vermutlich weil bei derschwarzen Bevölkerung mit Hypertonie häufig ein niedriger Plasma-Renin-Spiegel vorliegt.
Schwangerschaft
Die Anwendung von Carmen ACE während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.
Eine Behandlung mit ACE-Hemmern wie Enalapril sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung aufeine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil fürSchwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern istzwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zubeginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).
Die Anwendung von Lercanidipin während der Schwangerschaft oder bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.6)
Stillzeit
Die Anwendung von Carmen ACE während der Stillzeit wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.6).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombination bei Kindern ist nicht erwiesen.
Alkohol
Alkohol sollte gemieden werden, da er die Wirkung vasodilatatorischer Antihypertensiva verstärken kann (siehe Abschnitt 4.5).
Lactose
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die antihypertensive Wirkung von Carmen ACE könnte durch andere blutdrucksenkende Arzneimittel wie Diuretika, Betablocker, Alphablocker und andere Wirkstoffe verstärktwerden.
Zudem wurden die folgenden Wechselwirkungen mit dem einen oder anderen Bestandteil des Kombinationspräparats beobachtet.
Enalaprilmaleat
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einereinzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschtenEreignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion(einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).
Kaliumsparende Diuretika oder Kaliumpräparate
ACE-Hemmer mildern den Kaliumverlust durch Diuretika. Kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren und Amilorid), Kaliumpräparate und kaliumhaltigeSalzersatzmittel können zu einem signifikanten Anstieg des Serum-Kaliums führen. Wenn diegleichzeitige Anwendung aufgrund einer nachgewiesenen Hypokaliämie angezeigt ist, solltesie mit Vorsicht und unter häufiger Überprüfung des Serum-Kaliums erfolgen (sieheAbschnitt 4.4).
Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika)
Eine vorangegangene hoch dosierte Diuretika-Therapie kann zu Volumenmangel und damit zum Risiko einer Hypotonie bei Therapiebeginn mit Enalapril führen (siehe Abschnitt 4.4).Die hypotensive Wirkung kann durch Absetzen des Diuretiku*ms, einem Ausgleich desVolumenmangels bzw. Gabe von Salz oder durch die Einleitung der Therapie mit Enalapril inniedriger Dosierung vermindert werden.
Andere Antihypertensiva
Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Antihypertensiva kann die blutdrucksenkende Wirkung von Enalapril verstärken. Auch die gleichzeitige Anwendung von Nitroglyzerin undanderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck weiter senken.
Lithium
Unter der gleichzeitigen Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern wurde über reversible Anstiege der Serum-Lithium-Konzentrationen und toxische Effekte berichtet. Einegleichzeitige Therapie mit Thiaziddiuretika kann die Serum-Lithium-Konzentrationen unddamit das Risiko einer Lithium-Toxizität unter einer ACE-Hemmer-Therapie erhöhen. DieAnwendung von Enalapril mit Lithium wird deshalb nicht empfohlen; sollte dieseKombination aber erforderlich sein, sind die Serum-Lithium-Konzentrationen sorgfältig zuüberwachen (siehe Abschnitt 4.4).
Trizyklische Antidepressiva/Neuroleptika/Anästhetika/Narkotika
Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Narkosemittel, trizyklischer Antidepressiva und Neuroleptika mit ACE-Hemmern kann zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen (sieheAbschnitt 4.4).
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2 (COX-2)-Hemmer
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer (COX-2-Hemmer) können die Wirkung von Diuretika und anderen antihypertensivenArzneimitteln abschwächen. Daher kann die antihypertensive Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder ACE-Hemmern durch NSAR einschließlich selektiver COX-2-Hemmer abgeschwächt werden.
Die gemeinsame Anwendung von NSAR (einschließlich COX-2-Hemmern) und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder ACE-Hemmern hat eine additive Wirkung auf dieErhöhung des Serum-Kaliums und kann so zu einer Verschlechterung der Nierenfunktionführen. Diese Wirkungen sind für gewöhnlich reversibel. In seltenen Fällen kann es auch zuakutem Nierenversagen kommen, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkterNierenfunktion (z. B. ältere Patienten oder Patienten mit Volumenmangel, einschließlichPatienten unter Diuretika). Deshalb sollte diese Kombination bei Patienten miteingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Die Patienten sollenausreichend hydriert sein und eine Überwachung der Nierenfunktion zu Beginn derBegleittherapie sowie anschließend in regelmäßigen Abständen sollte erwogen werden.
Gold
Selten wurde über nitritoide Reaktionen (mit Symptomen wie Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) bei Patienten berichtet, die Goldinjektionen(Natriumaurothiomalat) und eine begleitende ACE-Hemmer-Therapie einschließlich Enalaprilerhielten.
Sympathomimetika
Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern abschwächen.
Antidiabetika
Epidemiologische Studien weisen auf eine mögliche Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, oraleAntidiabetika) hin, so dass das Risiko einer Hypoglykämie besteht. Diese Fälle treten offenbarinsbesondere in den ersten Wochen der kombinierten Behandlung sowie bei Patienten miteingeschränkter Nierenfunktion auf (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Alkohol
Alkohol verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern.
Acetylsalicylsäure, Thrombolytika und Betablocker
Enalapril kann problemlos gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (in Dosierungen zur kardiovaskulären Prophylaxe), Thrombolytika und Betablockern angewendet werden.
Lercanidipin
CYP3A4-Hemmer
Lercanidipin wird durch das Enzym CYP3A4 metabolisiert, so dass gleichzeitig verabreichte Hemmer und Induktoren von CYP3A4 mit dem Metabolismus und der Ausscheidung vonLercanidipin interagieren können.
Die Kombination von Lercanidipin und starken CYP3A4-Hemmern (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Erythromycin, Troleandomycin) ist kontraindiziert (sieheAbschnitt 4.3).
Eine Interaktionsstudie mit Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Hemmer, zeigte einen deutlichen Anstieg der Plasmaspiegel von Lercanidipin (eine 15-fache Zunahme der Flächeunter der Wirkstoffkonzentrations-Zeitkurve, AUC, und einen 8-fachen Anstieg der Cmax fürdas Eutomer S-Lercanidipin).
Ciclosporin
Ciclosporin und Lercanidipin dürfen nicht gemeinsam angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Nach der gleichzeitigen Anwendung von Lercanidipin und Ciclosporin wurden erhöhte Plasmakonzentrationen beider Arzneimittel festgestellt. Eine Studie an gesunden jungenFreiwilligen zeigte, dass es bei der Anwendung von Ciclosporin 3 Stunden nach der Einnahmevon Lercanidipin zu keinen Veränderungen der Lercanidipin-Plasmaspiegel kam, die AUCvon Ciclosporin jedoch um 27% zunahm. Die gleichzeitige Gabe von Lercanidipin undCiclosporin verursachte eine 3-fache Steigerung der Lercanidipin-Serumkonzentrationen undeine 21%ige Zunahme der AUC für Ciclosporin.
Grapefruitsaft
Lercanidipin darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).
Wie bei anderen Dihydropyridinen kann Grapefruitsaft den Metabolismus von Lercanidipin hemmen, was zu einem Anstieg seiner systemischen Verfügbarkeit und einer verstärktenhypotensiven Wirkung führt.
Alkohol
Alkohol sollte gemieden werden, da er die Wirkung vasodilatatorischer Antihypertensiva verstärken kann (siehe Abschnitt 4.4).
Substrate von CYP3A4
Vorsicht ist geboten, wenn Lercanidipin zusammen mit anderen Substraten von CYP3A4 wie Terfenadin, Astemizol und Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron, Chinidin)verschrieben wird.
Induktoren von CYP3A4
Die gleichzeitige Anwendung von Lercanidipin mit CYP3A4-Induktoren, wie Antikonvulsiva (z. B. Phenytoin, Carbamazepin) und Rifampicin, sollte mit Vorsicht erfolgen, da dieantihypertensive Wirkung von Lercanidipin abgeschwächt sein kann. Daher muss derBlutdruck häufiger als üblich überwacht werden.
Digoxin
Die gleichzeitige Anwendung von 20 mg Lercanidipin bei Patienten unter einer Langzeittherapie mit ß-Methyldigoxin ergab keinen Nachweis für eine pharmakokinetischeWechselwirkung. Mit Digoxin behandelte gesunde Probanden zeigten nach der Anwendungvon 20 mg Lercanidipin einen mittleren Anstieg der Cmax von Digoxin um 33%, währendweder die AUC noch die renale Clearance signifikant verändert waren. Gleichzeitig mitDigoxin behandelte Patienten sind engmaschig auf klinische Zeichen einer Digoxintoxizität zuüberwachen.
Midazolam
Bei gleichzeitiger Gabe von 20 mg oralem Midazolam war bei älteren Probanden die Lercanidipin-Resorption verstärkt (um circa 40%) und die Resorptionsgeschwindigkeitverringert (Verzögerung der tmax von 1,75 auf 3 Stunden). Die Midazolam-Konzentrationenblieben unverändert.
Metoprolol
Bei gleichzeitiger Anwendung von Lercanidipin mit Metoprolol, einem vorwiegend hepatisch eliminierten Betablocker, kam es zu keiner Veränderung der Bioverfügbarkeit vonMetoprolol, während die Bioverfügbarkeit von Lercanidipin um 50% herabgesetzt war. DieserEffekt könnte durch die von Betablockern hervorgerufene Verringerung der hepatischenDurchblutung bedingt sein und folglich auch bei anderen Präparaten dieser Substanzklasseauftreten. Trotzdem kann Lercanidipin problemlos zusammen mit Betablockern angewendetwerden.
Cimetidin
Die gleichzeitige Anwendung von Cimetidin in einer Tagesdosis von 800 mg verursacht keine signifikanten Veränderungen der Plasmaspiegel von Lercanidipin. Bei höheren Dosen istjedoch Vorsicht geboten, da es zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit und daher zu einerverstärkten hypotensiven Wirkung von Lercanidipin kommen kann.
Fluoxetin
Eine Interaktionsstudie mit Fluoxetin (einem Hemmer von CYP2D6 und CYP3A4) an gesunden Probanden im Alter von 65 ± 7 Jahren (Mittelwert ± SD) zeigte keine klinischrelevante Veränderung der Pharmakokinetik von Lercanidipin.
Simvastatin
Bei wiederholter Gabe einer Lercanidipin-Dosis von 20 mg zusammen mit 40 mg Simvastatin zeigte die AUC von Lercanidipin keine signifikanten Veränderungen. Demgegenüber nahmdie AUC von Simvastatin um 56% und diejenige seines aktiven Hauptmetabolitenß-Hydroxysäure um 28% zu. Es ist unwahrscheinlich, dass solche Veränderungen klinischeRelevanz besitzen. Wenn Lercanidipin am Morgen und Simvastatin (wie für derartigeArzneimittel vorgesehen) am Abend angewendet wird, ist keine Wechselwirkung zu erwarten.
Warfarin
Bei gleichzeitiger Gabe von 20 mg Lercanidipin an nüchterne gesunde Probanden blieb die Pharmakokinetik von Warfarin unverändert.
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Enalapril
Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern (Enalapril) im zweitenund dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor;ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern einFortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen,die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mitgeeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaftfestgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wennerforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion,Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte(Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Vermutlichbasierend auf reduzierter fetaler Nierenfunktion sind Fälle von Oligohydramnion aufgetreten,die zur Entwicklung von Gliedmaßenkontraktionen, kraniofazialen Deformationen undLungenhypoplasien führen können. Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab demzweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion unddes Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, solltenhäufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).
Lercanidipin
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Lercanidipin, andere Dihydropyridin-Verbindungen hingegen zeigten teratogene Wirkungen.Es liegen keine klinischen Erfahrungen über exponierte Schwangere vor. Die Anwendung vonLercanidipin während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keinezuverlässige Verhütungsmethode anwenden, wird nicht empfohlen.
Enalapril und Lercanidipin in Kombination
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Enalaprilmaleat/Lercanidipin-HCl bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichendentierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (sieheAbschnitt 5.3).
Carmen ACE darf während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Die Anwendung während des ersten Trimesters der Schwangerschaft undbei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
Stillzeit
Enalapril
Einige wenige pharmakokinetische Daten zeigen, dass sehr geringe Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch erreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Auch wenn dieseKonzentrationen als klinisch nicht relevant erscheinen, wird die Anwendung von CarmenACE während des Stillens von Frühgeborenen sowie in den ersten Wochen nach derEntbindung nicht empfohlen, da ein mögliches Risiko von kardiovaskulären und renalenEffekten beim Säugling besteht und für eine Anwendung in der Stillzeit keine ausreichendeklinische Erfahrung vorliegt. Wenn die Säuglinge älter sind, kann die Anwendung vonCarmen ACE bei stillenden Müttern erwogen werden, wenn die Behandlung für die Mutter alsnotwendig erachtet wird und der Säugling sorgfältig überwacht wird.
Lercanidipin
Es ist nicht bekannt, ob Lercanidipin in die Muttermilch übergeht.
Enalapril und Lercanidipin in Kombination
Daher soll Carmen ACE während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Fertilität
Bei einigen mit Kanalblockern behandelten Patienten wurde über reversible biochemische Veränderungen in den Spermatozoenköpfen berichtet, die die Befruchtung beeinflussenkönnen. In Fällen, in denen eine wiederholte künstliche Befruchtung erfolglos war und keineandere Erklärung gefunden wurde, sollte die Möglichkeit des Calciumkanalblockers alsUrsache in Erwägung gezogen werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen vonMaschinen
Carmen ACE hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wird jedoch zur Vorsicht geraten, da Schwindel, Asthenie,Müdigkeit und in seltenen Fällen Somnolenz auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Carmen ACE wurde in fünf doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien und zwei offenen Langzeit-Verlängerungsphasen beurteilt. Insgesamt erhielten1.141 Patienten Carmen ACE in einer Dosierung von 10mg/10mg, 20mg/10mg und20mg/20mg. Die für das Kombinationspräparat beobachteten Nebenwirkungen sinddenjenigen ähnlich, die mit dem einen bzw. anderen Bestandteil in Monotherapie festgestelltwurden. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen während der Behandlung mitCarmen ACE waren Husten (4,03%), Schwindel (1,67%) und Kopfschmerzen (1,67%).
In der folgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Carmen ACE 10mg/10mg, 20mg/10mg und 20mg/20mg aufgetreten sind und bei welchen einbegründeter kausaler Zusammenhang besteht, nach Systemorganklasse(MedDRA) mit folgenden Häufigkeitsangaben aufgelistet: sehr häufig (> 1/10), häufig(>1/100, <1/10) gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000), sehr selten(<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).
Erkrankungen des Blutes | und des Lymphsystems |
Gelegentlich: | Thrombozytopenie |
Selten: | Erniedrigte Hämoglobinwerte |
Erkrankungen des Immunsystems | |
Selten: | Überempfindlichkeit |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | |
Gelegentlich: | Hyperkaliämie |
Psychiatrische Erkrankungen | |
Gelegentlich: | Angstgefühl |
Erkrankungen des Nervensystems | |
Häufig: | Schwindel, Kopfschmerzen |
Gelegentlich: | Posturaler Schwindel |
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | |
Gelegentlich: | Vertigo |
Selten: | Tinnitus |
Herz erkrankungen | |
Gelegentlich: | Tachykardie, Palpitationen |
Gefäßerkrankungen | |
Gelegentlich: | Hitzegefühl, Hypotonie |
Selten: | Kreislaufkollaps |
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | |
Häufig: | Husten |
Selten: | Trockener Hals, oropharyngeale Schmerzen |
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |
Gelegentlich: | Abdominalschmerzen, Obstipation, Übelkeit |
Selten: | Dyspepsie, Lippenödem, Erkrankung der Zunge, Diarrhoe, Mundtrockenheit, |
Gingivitis | |
Leber- und Gallenerkrankungen | |
Gelegentlich | ALT erhöht, AST erhöht |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | |
Gelegentlich: | Erythem |
Selten: | Angioödem, Gesichtsschwellung, Dermatitis, Hautausschlag, Urtikaria |
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | |
Gelegentlich: | Arthralgie |
Erkrankungen der Nieren und Harnwege | |
Gelegentlich: | Pollakisurie |
Selten: | Nykturie, Polyurie |
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | |
Selten: | Erektile Dysfunktion |
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | |
Gelegentlich: | Asthenie, Müdigkeit, Hitzegefühl, peripheres Ödem |
Nebenwirkungen, die nur bei | einem Patienten auftraten, sind mit der Häufigkeit „selten " angegeben. |
Die Inzidenz der ausgewählten gelisteten Nebenwirkungen, die häufig unter einer Monotherapie mit Enalapril bzw. Lercanidipin auftraten, ist in der folgenden Tabelleangegeben (die Daten stammen aus einer doppelblinden, randomisierten klinischen Studie mitfaktoriellem Design):
Placebo (n=113) | E20 (n=111) | L20 (n=113) | E20/L20 (n=116) | |
Patienten mit UAW (gesamt) | 5,3% | 10,8% | 8,8% | 8,6% |
Husten | 1,8% | 3,6% | - | 1,7% |
Schwindel | - | 1,8% | - | 0,9% |
Kopfschmerzen | 0,9% | 0,9% | 1,8% | 0,9% |
Peripheres Ödem | 0,9% | - | 1,8% | - |
Tachykardie | - | 1,8% | 3,5% | 0,9% |
Palpitationen | - | 0,9% | 0,9% | - |
Hitzegefühl | - | - | 1,8% | 0,9% |
Hautausschlag | - | 0,9% | 0,9% | - |
Erschöpfung | - | - | - | 0,9% |
Zusätzliche Informationen zu den einzelnen Bestandteilen.
Nebenwirkungen, die für einen der Einzelbestandteile (Enalapril oder Lercanidipin) angegeben wurden, können auch unter Carmen ACE auftreten, selbst wenn sie in klinischenStudien oder nach der Markteinführung nicht beobachtet wurden.
Enalapril-Monotherapie
Zu den unter Enalapril aufgetretenen Nebenwirkungen gehören:
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Gelegentlich: Anämie (einschließlich aplastischer und hämolytischer Formen)
Selten: Neutropenie, erniedrigte Hämoglobinwerte, erniedrigter Hämatokrit,
Thrombozytopenie, Agranulozytose, Knochenmarksuppression, Panzytopenie, Lymphadenopathie, Autoimmunerkrankungen
Endokrine Erkrankungen:
Nicht bekannt: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Gelegentlich: Hypoglykämie (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Nervensystems und psychiatrische Erkrankungen:
Häufig: Kopfschmerzen, Depressionen
Gelegentlich: Verwirrtheit, Somnolenz, Schlaflosigkeit, Nervosität, Parästhesie, Vertigo Selten: abnorme Träume, Schlafstörungen
Augenerkrankungen:
Sehr häufig: Verschwommenes Sehen
Herzerkrankungen und Gefäßerkrankungen:
Sehr häufig: Schwindel
Häufig: Hypotonie (einschließlich orthostatischer Hypotonie), Synkope, Schmerzen im Brustraum, Rhythmusstörungen, Angina pectoris, Tachykardie
Gelegentlich: orthostatische Hypotonie, Palpitationen, Myokardinfarkt oder Schlaganfall*, möglicherweise als Folge eines übermäßigen Blutdruckabfalls bei Patienten mit hohem Risiko(siehe Abschnitt 4.4)
Selten: Raynaud-Syndrom
* Die Inzidenzraten waren mit den Werten der Kontrollgruppen (Placebo und Wirkstoff) in den klinischen Studien vergleichbar.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Sehr häufig: Husten Häufig: Dyspnoe
Gelegentlich: Rhinorrhoe, Halsschmerzen und Heiserkeit, Bronchospasmus/Asthma Selten: Pulmonale Infiltrate, Rhinitis, allergische Alveolitis/eosinophile Pneumonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Sehr häufig: Übelkeit
Häufig: Diarrhoe, Abdominalschmerzen, verändertes Geschmacksempfinden
Gelegentlich: Ileus, Pankreatitis, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Anorexie,
Magenreizung, Mundtrockenheit, peptisches Ulkus
Selten: Stomatitis/aphthöse Ulzeration, Glossitis
Sehr selten: Intestinales Angioödem
Leber- und Gallenerkrankungen:
Selten: Leberversagen, Hepatitis - hepatozellulär oder cholestatisch, einschließlich hepatischer Nekrose, Cholestase (einschließlich Ikterus)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Häufig: Hautausschlag, Überempfindlichkeit/angioneurotisches Ödem: Über angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopfwurde berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Gelegentlich: Diaphorese, Pruritus, Urtikaria, Alopezie
Selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Pemphigus, Erythrodermie
Es wurde über einen Symptomkomplex berichtet, der einige oder alle der folgenden Symptome umfassen kann: Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgie/Myositis,Arthralgie/Arthritis, positive ANA-Titer, erhöhte BSG, Eosinophilie und Leukozytose.Hautausschlag, Photosensitivität oder andere dermatologische Manifestationen könnenebenfalls auftreten.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
Gelegentlich: Nierenfunktionsstörung, Nierenversagen, Proteinurie Selten: Oligurie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich: ImpotenzSelten: Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig: AsthenieHäufig: Müdigkeit
Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Hitzegefühl, Tinnitus, Unwohlsein, Fieber
Untersuchungen:
Häufig: Hyperkaliämie, Kreatinin im Serum erhöht Gelegentlich: Blutharnstoff erhöht, HyponatriämieSelten: Erhöhte Leberenzyme, Bilirubin im Serum erhöht
Die in kontrollierten klinischen Studien am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Schwindel, peripheres Ödem, Tachykardie, Palpitationen und Hitzegefühlund traten jeweils bei weniger als 1% der Patienten auf.
Erkrankungen des Immunsystems Sehr selten: Überempfindlichkeit
Psychiatrische Erkrankungen Selten: Somnolenz
Erkrankungen des Nervensystems Gelegentlich: Kopfschmerzen, Schwindel
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Tachykardie, Palpitationen Selten: Angina pectoris
Gefäßerkrankungen Gelegentlich: HitzegefühlSehr selten: Synkope
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Selten: Übelkeit, Dyspepsie, Diarrhoe, Abdominalschmerzen, Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Selten: Hautausschlag
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Selten: Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege Selten: Polyurie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich: Peripheres ÖdemSelten: Asthenie, Müdigkeit
In Spontanberichten nach Markteinführung wurden sehr selten (<1/10.000) die folgenden Nebenwirkungen beschrieben: Zahnfleischhypertrophie, reversible Erhöhung derSerumspiegel von Lebertransaminasen, Hypotonie, häufiges Urinieren und Schmerzen imBrustraum.
In seltenen Fällen können einige Dihydropyridine zu präkordialen Schmerzen oder Angina pectoris führen. Äußerst selten können bei Patienten mit vorbestehender Angina pectorisHäufigkeit, Dauer oder Schweregrad dieser Anfälle erhöht sein. Vereinzelt ist das Auftreteneines Myokardinfarkts möglich.
Lercanidipin scheint keinen nachteiligen Einfluss auf die Blutzuckerspiegel oder Serumlipidspiegel auszuüben.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-
Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. PharmakovigilanzKurt-Georg-Kiesinger Allee 3D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Im Rahmen der Post-Marketing-Beobachtungen wurde über einige Fälle einer absichtlichen Überdosierung mit Enalapril/Lercanidipin in Dosen von jeweils 100 bis 1000 mg berichtet, dieeine Hospitalisierung erforderten. Die genannten Symptome (systolischer Blutdruckerniedrigt, Bradykardie, Unruhe, Somnolenz und Flankenschmerzen) könnten auch durch diegleichzeitige Verabreichung hoher Dosen anderer Arzneimittel (z. B. Betablocker) verursachtsein.
Symptome einer Überdosierung mit Enalapril bzw. Lercanidipin:
Die auffälligsten Merkmale einer Überdosierung mit Enalapril waren ausgeprägte Hypotonie (Eintritt etwa 6 Stunden nach Tabletteneinnahme) mit gleichzeitiger Blockade des Renin-Angiotensin-Systems und Stupor. Symptome, die im Zusammenhang mit einer Überdosierungvon ACE-Hemmern stehen können, sind Kreislaufversagen, Elektrolytstörungen,Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel,Angstgefühl und Husten. Es gibt Berichte, dass nach einer Einnahme von 300 mg bzw. 440mg Enalapril im Vergleich zu therapeutischen Dosen 100- und 200-fach höhere Enalaprilat-Serumspiegel beobachtet wurden.
Bei einer Lercanidipin-Überdosierung sind, wie auch bei anderen Dihydropyridinen, die zu erwartenden Symptome exzessive periphere Vasodilatation mit ausgeprägter Hypotonie undReflextachykardie.
Behandlung einer Überdosierung mit Enalapril bzw. Lercanidipin:
Zur Behandlung einer Überdosierung mit Enalapril wird die intravenöse Infusion einer Kochsalzlösung empfohlen. Im Falle eines Blutdruckabfalls soll der Patient in Schocklagerunggebracht werden. Falls verfügbar, kann auch eine Infusion von Angiotensin II und/oderintravenösen Katecholaminen erwogen werden. Wurden die Tabletten erst kurz zuvoreingenommen, sollten Maßnahmen zur Elimination von Enalaprilmaleat getroffen werden(z. B. Erbrechen, Magenspülung, Anwendung von Adsorbentien oder Natriumsulfat).Enalaprilat kann durch Hämodialyse aus dem systemischen Kreislauf entfernt werden (sieheAbschnitt 4.4). Bei therapierefraktärer Bradykardie ist ein Schrittmacher indiziert. DieVitalparameter, Elektrolyt- und Kreatinin-Konzentrationen im Serum sind ständig zuüberwachen.
Bei einer Überdosierung mit Lercanidipin kann im Fall von schwerer Hypotonie, Bradykardie und Bewusstlosigkeit eine kardiovaskuläre Unterstützung nützlich sein, wobei derBradykardie mit intravenösem Atropin begegnet wird.
Angesichts der langfristigen pharmakologischen Wirkung von Lercanidipin muss der kardiovaskuläre Status von Patienten, die eine Überdosierung zu sich genommen haben,mindestens 24 Stunden lang überwacht werden. Es liegen keine Angaben über den Nutzeneiner Dialyse vor. Angesichts der hohen Lipophilie des Arzneimittels ist es sehrunwahrscheinlich, dass Plasmaspiegel Aufschluss über die Dauer der Risikophase geben. EineDialyse könnte unwirksam sein.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Calciumkanalblocker: Enalapril und Lercanidipin.
ATC-Code: C09BB02
Carmen ACE ist eine fixe Kombination aus einem ACE-Hemmer (Enalapril) und einem Calciumkanalblocker (Lercanidipin). Dies sind zwei antihypertensive Substanzen mitkomplementärem Wirkmechanismus zur Blutdruckkontrolle bei Patienten mit essentiellerHypertonie.
Enalapril
Enalaprilmaleat ist das Maleatsalz von Enalapril, einem Derivat der beiden Aminosäuren L-Alanin und L-Prolin. Das Angiotensin-konvertierende Enzym (ACE) ist einePeptidyldipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I in die vasopressorischwirkende Substanz Angiotensin II katalysiert. Nach der Resorption wird Enalapril zu demACE-hemmenden Enalaprilat hydrolysiert. Die ACE-Hemmung bewirkt eine Senkung desAngiotensin-II-Spiegels im Plasma. Dies führt zu einer erhöhten Plasmareninaktivität (durchAufhebung der negativen Rückkopplung auf die Reninsekretion) und einer Abnahme derAldosteronsekretion.
ACE ist mit Kininase II identisch. Daher ist es möglich, dass Enalapril auch den Abbau von Bradykinin, einem stark vasodepressorischen Peptid, hemmt. Welche Rolle dieserMechanismus für die therapeutischen Wirkungen von Enalapril spielt, ist noch unklar.
Der blutdrucksenkende Mechanismus von Enalapril wird zwar in erster Linie auf die Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zurückgeführt; dennoch wirktEnalapril sogar bei Patienten mit niedrigem Reninspiegel antihypertensiv.
Die Anwendung von Enalapril bei hypertensiven Patienten führt zu einer Blutdrucksenkung im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz signifikant ansteigt.
Eine symptomatische orthostatische Hypotonie tritt selten auf. Bei manchen Patienten kann es einige Wochen dauern, bis die Behandlung zu einer optimalen Blutdrucksenkung führt. Beiabruptem Absetzen von Enalapril wurde kein rascher Blutdruckanstieg beobachtet.
Eine wirksame Hemmung der ACE-Aktivität tritt normalerweise 2 bis 4 Stunden nach Einnahme einer Einzeldosis von Enalapril ein. Das Einsetzen der antihypertensiven Wirkungwurde meist nach einer Stunde, die maximale Blutdrucksenkung 4 bis 6 Stunden nach derEinnahme beobachtet. Die Wirkdauer ist dosisabhängig. Bei den empfohlenen Dosen hält dieantihypertensive und hämodynamische Wirkung jedoch nachweislich mindestens 24 Stundenan.
Bei Patienten mit essentieller Hypertonie zeigten hämodynamische Studien, dass die Blutdrucksenkung mit einer Abnahme des peripheren arteriellen Widerstandes und einerZunahme des Herzminutenvolumens einherging, die Herzfrequenz aber kaum verändert war.Nach Einnahme von Enalapril nahm die Nierendurchblutung zu, die glomeruläreFiltrationsrate blieb unverändert. Es gab keine Anzeichen einer Salz- oderFlüssigkeitsretention. Bei Patienten, die vor Behandlung mit Enalapril eine niedrigeglomeruläre Filtrationsrate hatten, stieg diese jedoch an.
In klinischen Kurzzeitstudien an nierenkranken Patienten mit und ohne Diabetes wurde nach Einnahme von Enalapril ein Rückgang der Albuminurie und der Ausscheidung von IgG undGesamtprotein im Urin beobachtet.
In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D”[The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung einesACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mitnachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde beiPatienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie,akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtetwurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisseauch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.
Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zueiner Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonistenbei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oderkardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhtenRisikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle alsauch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der PlaceboGruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschteEreignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).
Lercanidipin
Lercanidipin ist ein Calciumantagonist der Dihydropyridin-Gruppe und hemmt den transmembranösen Einstrom von Calcium-Ionen in den Herzmuskel und in glatte Muskeln.Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung beruht auf einem direkten relaxierendenEffekt auf die glatte Muskulatur der Gefäße, so dass der periphere Widerstand insgesamtherabgesetzt wird. Trotz seiner kurzen pharmakokinetischen Plasmahalbwertszeit besitztLercanidipin aufgrund seines hohen Membran-Verteilungskoeffizienten eine verlängerteantihypertensive Aktivität und übt wegen seiner hohen vaskulären Selektivität keine negativinotrope Wirkung aus.
Da die durch Lercanidipin hervorgerufene Vasodilatation graduell einsetzt, wurde bei Hypertoniepatienten nur selten eine akute Hypotonie mit Reflextachykardie beobachtet.
Wie bei anderen asymmetrischen 1,4-Dihydropyridinen ist die antihypertensive Aktivität von Lercanidipin hauptsächlich durch sein (S)-Enantiomer bedingt.
Enalapril/Lercanidipin
Durch Kombination dieser Substanzen wird eine additive antihypertensive Wirkung erzielt und der Blutdruck stärker gesenkt als durch Gabe der Einzelwirkstoffe.
- Carmen ACE 10 mg/10 mg
In einer zulassungsrelevanten, doppelblinden, klinischen Add-on-Studie der Phase III an 342 Non-Respondern gegenüber Lercanidipin 10 mg (Definition: sDBD 95-114 und sSBD140-189 mmHg) war die Reduktion des Talwerts für den sSBD nach 12 Wochendoppelblinder Behandlung unter der Kombination Enalapril 10 mg/Lercanidipin 10 mg um5,4 mmHg größer als unter Lercanidipin 10 mg allein (-7,7 mmHg versus -2,3 mmHg,p<0,001). Auch die Reduktion des Talwerts für den sDBD war unter derKombinationstherapie um 2,8 mmHg größer als unter der Monotherapie (-7,1 mmHgversus -4,3 mmHg, p<0,001). Die Responderrate war unter der Kombinationstherapiesignifikant höher als unter der Monotherapie: 41% versus 24% (p<0,001) für den sSBD und35% versus 24% (p=0,032) für den sDBD. Bei einem signifikant höheren Prozentsatz anPatienten unter der Kombinationstherapie kam es im Vergleich zu Patienten unter derMonotherapie zu einer Normalisierung des sSBD (39% versus 22%, p<0,001) und des sDBD(29% versus 19%, p=0,023). In der offenen Langzeitnachbeobachtungsphase dieser Studie wareine Titration auf die Kombination Enalapril 20 mg/Lercanidipin 10 mg gestattet, wenn derBD weiterhin >140/90 mmHg betrug: Die Titration wurde bei 133/221 Patienten durchgeführtund der sDBD normalisierte sich danach bei 1/3 dieser Fälle.
- Carmen ACE 20 mg/10 mg
In einer zulassungsrelevanten, doppelblinden, klinischen Add-on-Studie der Phase III an 327 Non-Respondern gegenüber Enalapril 20 mg (Definition: sDBD 95-114 und sSBD140-189 mmHg) war die Reduktion des Talwerts für den sSBD (-9,8 mmHgversus -6,7 mmHg, p=0,013) und den sDBD (-9,2 versus -7,5 mmHg, p=0,015) unter Enalapril20 mg/Lercanidipin 10 mg signifikant größer als unter der Monotherapie. Die Responderratewar unter der Kombinationstherapie nicht signifikant höher als unter der Monotherapie (53%versus 43%, p=0,076 für den sDBD und 41% versus 33%, p=0,116 für den sSBD), ebenso gabes keinen signifikant höheren Prozentsatz an Patienten unter Kombinationstherapie mit einerNormalisierung des sDBD (48% versus 37%, p=0,055) und des sSBD (33% versus 28%,p=0,325) verglichen mit den Patienten unter Monotherapie.
- Carmen ACE 20 mg/20 mg
In einer placebo- und wirkstoffkontrollierten, randomisierten, doppelblinden Studie mit faktoriellem Design an 1.039 Patienten mit mittelgradiger Hypertonie (Definition: sDBD 100109 mmHg, sSBD < 180 mmHg und zu Hause gemessener DBD > 85 mmHg) zeigte sich beiPatienten unter Enalapril 20 mg/Lercanidipin 20 mg im Vergleich zu Placebo eine signifikantgrößere Reduktion der Praxis- und der Heim-Messwerte für den sDBD und den sSBD(p<0,001). Klinisch relevante Unterschiede in der Veränderung des Ausgangstalwerts für denin der Praxis gemessenen sDBD wurden zwischen dem Kombinationspräparat 20 mg/20 mg(-15,2 mmHg, n=113) und den Monopräparaten Enalapril 20 mg (-11,3 mmHg, p=0,004,n=113) bzw. Lercanidipin 20 mg (-13,0 mmHg, p=0,092, n=113) beobachtet. Ähnlicheklinisch relevante Unterschiede in der Veränderung des Ausgangstalwerts für den in der Praxisgemessenen sSBD wurden zwischen dem Kombinationspräparat 20 mg/20 mg (-19,2 mmHg)und den Monopräparaten Lercanidipin 20 mg (-13,0 mmHg, p=0,002) bzw. Enalapril 20 mg(-15,3 mmHg, p=0,055) beobachtet. Auch bei den Heim-Messwerten für den SBD und DBDwurden klinisch relevante Unterschiede festgestellt. Ein signifikanter Anstieg derResponderraten für den sDBD (75%) und den sSBD (71%) wurde für dasKombinationspräparat 20 mg/20 mggegenüberPlacebo(p<0,001) unddenbeiden
Monotherapien (p<0,01) beobachtet. Die Normalisierung des Blutdrucks wurde von einem höheren Prozentsatz der Patienten unter der Kombinationstherapie 20 mg/20 mg (42%) alsunter Placebo (22%) erreicht.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Enalapril und Lercanidipin wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.
Pharmakokinetik von Enalapril
Resorption
Enalapril wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert, wobei die
Spitzenplasmakonzentrationen innerhalb einer Stunde erreicht werden. Nach oraler Einnahme von Enalaprilmaleat beträgt die Resorption von Enalapril ungefähr 60%, basierend auf derWiederfindungsrate im Urin. Die Resorptionsrate nach oraler Einnahme von Enalapril wirdnicht durch das Vorhandensein von Nahrung im Gastrointestinaltrakt beeinflusst.
Verteilung
Nach der Resorption wird oral aufgenommenes Enalapril rasch und weitgehend zu Enalaprilat, einem starken Hemmer des Angiotensin-konvertierenden Enzyms, hydrolisiert. DieSpitzenplasmakonzentrationen von Enalaprilat werden ca. 4 Stunden nach der Einnahme vonEnalaprilmaleat gemessen. Die effektive Akkumulationshalbwertszeit von Enalaprilat nachoralen Mehrfachgaben von Enalapril beträgt 11 Stunden. Bei Patienten mit normaler
Nierenfunktion wurden Steady-State-Plasmakonzentrationen von Enalaprilat 4 Tage nach Therapiebeginn erreicht.
Im Bereich der therapeutisch relevanten Konzentrationen liegt die Plasmaproteinbindung von Enalaprilat beim Menschen nicht über 60%.
Biotransformation
Außer der Umwandlung zu Enalaprilat liegen keine weiteren Hinweise für einen signifikanten Metabolismus von Enalapril vor.
Elimination
Die Ausscheidung von Enalaprilat erfolgt überwiegend renal. Die Hauptbestandteile im Urin sind Enalaprilat, das ca. 40% der Dosis ausmacht, und unverändertes Enalapril (ca. 20%).
Eingeschränkte Nieren funktion
Die Enalapril- und Enalaprilatexposition ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz erhöht. Bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 4060 ml/min) war die Steady-State-AUC von Enalaprilat nach der Anwendung von 5 mg einmaltäglich etwa doppelt so groß wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei schwererNiereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) war die AUC etwa achtmal größer. Dieeffektive Halbwertszeit von Enalaprilat nach Mehrfachgabe von Enalaprilmaleat ist beiNiereninsuffizienz in diesem Stadium verlängert, das Erreichen des Steady State ist verzögert(siehe Abschnitt 4.2).
Enalaprilat kann mittels Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden. Enalaprilat ist mit einer Rate von 62 ml/min dialysierbar.
Stillzeit
Nach oraler Verabreichung von Einzeldosen zu 20 mg bei fünf Frauen post partum betrug der Spitzenwert der Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch nach vier bis sechsStunden im Durchschnitt 1,7 pg/l (Bereich 0,54 bis 5,9 pg/l). Auch die Spitzenwerte derKonzentrationen von Enalaprilat innerhalb von 24 Stunden betrugen im Durchschnitt 1,7 pg/l(Bereich 1,2 bis 2,3 pg/l); sie traten zu verschiedenen Zeitpunkten auf. Ausgehend von diesenDaten ist die maximale Menge Enalapril bei einem ausschließlich gestillten Säugling auf etwa0,16% der verabreichten mütterlichen Dosis zu schätzen. Bei einer Frau, die täglich11 Monate lang 10 mg Enalapril oral einnahm, betrugen die Spitzenwerte der Konzentrationenin der Muttermilch vier Stunden nach Einnahme 2 pg/l Enalapril und etwa neun Stunden nachEinnahme 0,75 pg/l Enalaprilat. Die im Verlaufe von 24 Stunden in der Milch gemesseneGesamtmenge von Enalapril und Enalaprilat betrug 1,44 pg/l bzw. 0,63 pg/l. Vier Stundennach Gabe einer Einzeldosis von 5 mg Enalapril bei einer Mutter und 10 mg bei zwei Mütternkonnten keine Enalaprilat-Mengen in der Milch nachgewiesen werden (<0,2 pg/l); EnalaprilMengen wurden nicht bestimmt.
Pharmakokinetik von Lercanidipin
Resorption
Nach oraler Gabe wird Lercanidipin vollständig resorbiert. Die Spitzenplasmakonzentrationen werden nach etwa 1,5 bis 3 Stunden erreicht.
Die beiden Enantiomere von Lercanidipin zeigen ein ähnliches Plasmaspiegelprofil: Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration ist die gleiche und die maximalePlasmakonzentration und die AUC liegen für das (S)-Enantiomer durchschnittlich um das1,2--Fache höher. Die Eliminationshalbwertszeiten der beiden Enantiomere sind imWesentlichen gleich. Eine gegenseitige Umwandlung der Enantiomere „in vivo“ wird nichtbeobachtet.
Aufgrund des hohen First-Pass-Metabolismus liegt die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Lercanidipin im nicht nüchternen Zustand bei etwa 10%. Allerdings ist dieBioverfügbarkeit bei Einnahme im nüchternen Zustand bei gesunden Probanden auf 1/3reduziert.
Die orale Verfügbarkeit von Lercanidipin steigt um das 4-Fache an, wenn die Einnahme bis zu 2 Stunden nach einer fettreichen Mahlzeit erfolgt. Das Arzneimittel sollte folglich vor einerMahlzeit eingenommen werden.
Verteilung
Die Verteilung aus dem Serum in Gewebe und Organe erfolgt rasch und extensiv.
Der Grad der Plasmaproteinbindung von Lercanidipin beträgt mehr als 98%. Da bei Patienten mit schwerer Nieren- oder Leberfunktionsstörung die Plasmaproteinspiegel erniedrigt sind,könnte der frei verfügbare Anteil des Wirkstoffes höher sein.
Biotransformation
Lercanidipin wird weitgehend durch CYP3A4 metabolisiert; die Muttersubstanz wird weder im Urin noch in den Fäzes gefunden. Lercanidipin wird vorwiegend in inaktive Metabolitenumgewandelt und etwa 50% der Dosis werden im Urin ausgeschieden.
In-vitro-Untersuchungen an humanen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Lercanidipin in Konzentrationen, die das 160-Fache bzw. 40-Fache des Plasmaspitzenwertes nachVerabreichung der 20 mg-Dosis betrugen, eine geringe Hemmung der beiden EnzymeCYP3A4 und CYP2D6 aufweist.
Zudem haben am Menschen durchgeführte Wechselwirkungsstudien ergeben, dass Lercanidipin die Plasmaspiegel von Midazolam, einem typischen Substrat von CYP3A4, odervon Metoprolol, einem typischen Substrat von CYP2D6, nicht verändert. Folglich ist nicht zuerwarten, dass Lercanidipin in therapeutischen Dosen die Biotransformation von Wirkstoffenhemmt, die durch CYP3A4 oder CYP2D6 metabolisiert werden.
Elimination
Die Elimination erfolgt im Wesentlichen durch Biotransformation.
Es wurde eine mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von 8 bis 10 Stunden berechnet und die therapeutische Wirkung hält aufgrund der ausgeprägten Lipidmembranbindung24 Stunden an. Nach wiederholter Anwendung wurde keine Akkumulation festgestellt.
Linearität/Nicht-Linearität
Nach oraler Anwendung von Lercanidipin zeigen die Plasmaspiegel von Lercanidipin keine direkte Dosislinearität (nicht-lineare Kinetik). Nach Gabe von 10, 20 oder 40 mg zeigten dieSpitzenplasmakonzentrationen das Verhältnis 1:3:8 und die Flächen unter denPlasmakonzentrations-Zeitkurven das Verhältnis 1:4:18, was eine progressive Sättigung desFirst-Pass-Metabolismus nahelegt. Dementsprechend nimmt die Verfügbarkeit mit steigenderDosis zu.
Besondere Patientengruppen
Es wurde gezeigt, dass das pharmakokinetische Verhalten von Lercanidipin bei älteren Patienten und bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Nierenfunktionsstörung oderleichter bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung dem Verhalten ähnelt, das in derallgemeinen Patientenpopulation beobachtet wird. Patienten mit schwererNierenfunktionsstörung und dialysepflichtige Patienten zeigten höhere Konzentrationen desWirkstoffes (etwa 70%). Bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Leberfunktionsstörungist die systemische Bioverfügbarkeit von Lercanidipin wahrscheinlich erhöht, da der Wirkstoffnormalerweise weitgehend in der Leber metabolisiert wird.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Kombination Enalapril / Lercanidipin
Die potentielle Toxizität der fixen Kombination aus Enalapril und Lercanidipin wurde an Ratten nach oraler Gabe über bis zu 3 Monate sowie in zwei Genotoxizitätstests untersucht.Das toxikologische Profil der beiden Einzelbestandteile wurde durch die Kombination nichtverändert.
Die folgenden Daten liegen für die beiden Einzelbestandteile Enalapril und Lercanidipin vor. Enalapril
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischenDaten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Studien zur Reproduktionstoxizität legen nahe, dass Enalapril keinen Einfluss auf die Fertilität und Reproduktionsrate von Ratten hat und auch nicht teratogen ist. In einer Studie, in derweibliche Ratten vor der Paarung bis zur Trächtigkeit behandelt wurden, zeigte sich imVerlauf der Säugeperiode eine höhere Jungtiersterblichkeit. Es konnte gezeigt werden, dassEnalapril die Plazentaschranke passiert und in die Milch übergeht. Es wurde nachgewiesen,dass ACE-Hemmer (als Klasse) nachteilige Effekte auf die späte Embryonalentwicklunginduzieren können, die sich als erhöhte Embryosterblichkeit oder kongenitale Defekte(insbesondere den Schädel betreffend) darstellen. Des Weiteren wurden Fetotoxizität,intrauterine Wachstumshemmung und offener Ductus arteriosus beschrieben. DieseEntwicklungsanomalien werden zum einen der direkten Wirkung von ACE-Hemmern auf dasfetale Renin-Angiotensin-System zugeschrieben, zum anderen der aus der maternalenHypotonie resultierenden Ischämie und der Verringerung der fetoplazentaren Durchblutungsowie der verminderten Sauerstoff-/Nährstoffversorgung des Feten zugeordnet.
Lercanidipin
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potentiallassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Die relevanten Wirkungen, die in Langzeitstudien an Ratten und Hunden beobachtet wurden, standen direkt oder indirekt in Zusammenhang mit den bekannten Wirkungen vonhochdosierten Calciumantagonisten und äußerten sich vorwiegend in überhöhterpharmakodynamischer Aktivität.
Die Behandlung mit Lercanidipin hatte bei Ratten keinen Einfluss auf die Fertilität und die generelle Reproduktionsfähigkeit, jedoch führten hohe Dosen zu Prä- undPostimplantationsverlusten sowie zu einer Verzögerung der Embryonalentwicklung. Es gabkeinen Hinweis auf teratogene Wirkungen bei Ratten und Kaninchen, andere Dihydropyridinehaben sich jedoch bei Tieren als teratogen erwiesen. Die Anwendung von Lercanidipin inhohen Dosen (12 mg/kg/Tag) während der Wehen führte zu Dystokie.
Die Verteilung von Lercanidipin und/oder seinen Metaboliten bei trächtigen Tieren und der Übergang in die Muttermilch wurden nicht untersucht.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Lactose-Monohydrat Mikrokristalline CelluloseCarboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)
Povidon K30
Natriumhydrogencarbonat Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Filmüberzug:
Hypromellose (5cP)
Titandioxid (E171)
Makrogol 6000
Eisen(III)-hydroxid-oxid • H2O (E172) Talkum
Eisen(III)-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Nicht über 25°C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Polyamid- Aluminium-PV C/Aluminium-Blister
Packungen mit 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 und 100 Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen fürdie Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
RECORDATI Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A. - Via Matteo Civitali 1, I-20148 Mailand, Italien
Mitvertrieb:
BERLIN-CHEMIE AG, Glienicker Weg 125,12489 Berlin
8. ZULASSUNGSNUMMER
89488.00.00
15.07.2014
10. STAND DER INFORMATION
Juli 2015
11. VERKAUFSABGRENZUNG
V erschreibungspflichtig
Dieses Arzneimittel enthält eine Zubereitung aus Stoffen, deren Wirkung (ggf. spezielle Anwendungsgebiete) in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist.
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