Carmen Ace 20 Mg/10 Mg (2024)

Document: 14.01.2014 Fachinformation (deutsch) change

Carmen® ACE 20 mg/10 mg, Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 20 mg Enalaprilmaleat (entspricht 15,29 mg Enalapril) und 10 mg Lercanidipinhydrochlorid (entspricht 9,44 mg Lercanidipin)

Sonstige Bestandteile: eine Filmtablette enthält 92,0 mg Lactose Monohydrat

Weitere sonstige Bestandteile siehe unter 6.1.

Filmtabletten

gelbe, bikonvexe, runde Tabletten

Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Patienten, bei denen unter Enalapril-Monotherapie (20 mg) keine angemessene Blutdruckkontrolle erzielt werden kann. Die Fixkombination Carmen® ACE 20 mg/10 mg sollte nicht fürdie initiale Therapie von Bluthochdruck verwendet werden

Patienten, deren Blutdruck durch die ausschließliche Behandlung mit Enalapril, 20 mg, nicht angemessen kontrolliert werden kann, können entweder auf eine höhere Dosis von Enalapril eingestellt oder auf das fixe Kombinationspräparat Carmen® ACE 20 mg/10 mg eingestellt werden. Ein individuelles Titrieren der Dosis mit den Einzelkomponenten wird empfohlen. Wo klinisch angemessen, kann die direkte Umstellung von der Monotherapie aufdie Behandlung mit dem fixen Kombinationspräparat erwogen werden.

Die empfohlene Dosis beträgt eine Filmtablette pro Tag, die einmal täglich mindestens 15 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen werden sollte.

Die Filmtablette sollte bevorzugt am Morgen, aber nicht zusammen mit Grapefruitsaft (siehe 4.3 und 4.5), eingenommen werden.

Ältere Patienten: Die Dosierung sollte sich nach der Nierenfunktion der Patienten richten (siehe „Anwendung bei Nierenfunktionsstörung“).

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren: Da keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren vorliegen, wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen gegenwärtig nicht empfohlen.

Anwendung bei Nierenfunktionsstörung: Carmen® ACE ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oderbei Patienten unter Hämodialyse (siehe 4.3 und 4.4) kontraindiziert. Besondere Vorsicht ist beim Einleiten der Behandlung bei Patienten mit leichter bismittelgradiger Nierenfunktionsstörung geboten.

Anwendung bei Leberfunktionsstörung: Carmen® ACE ist bei schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Besondere Vorsicht ist beim Einleitender Behandlung bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung geboten.

Carmen® ACE darf nicht eingenommen werden bei:

• Überempfindlichkeit gegenüber einem arzneilich wirksamen Bestandteil(Enalapril oder Lercanidipin), irgendeinem ACE-Hemmer oder Dihydropy-ridin-Calcium-antagonisten oder einem der sonstigen Bestandteile diesesArzneimittels

• Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und4.6).

• Linksventrikuläre Ausflussbehinderung (inklusive Aortenstenose)

• Nicht behandelte Herzinsuffizienz

• Instabile Angina pectoris

• Innerhalb von 1 Monat nach Auftreten eines Myokardinfarktes

• Schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min),inklusive Patienten unter Dialyse

• Schwere Leberfunktionsstörung

• Gleichzeitige Anwendung von:

o starken CYP3A4-Inhibitoren (siehe 4.5) o Cyclosporin (siehe 4.5)o Grapefruitsaft (siehe 4.5)

• Bei anamnestisch bekanntem, durch vorhergehende Therapie mit einemACE-Hemmer ausgelöstem Angioödem

• Hereditärem oder idiopathischem Angioödem

Symptomatische Hypotonie

Eine besonders vorsichtige Überwachung ist bei Enalapril erforderlich bei:

- schwerer Hypotonie mit einem systolischen Blutdruck unter 90 mm/Hg

- dekompensierter Herzinsuffizienz.

Bei komplikationsloser Hypertonie werden selten symptomatische Hypotonien beobachtet. Bei hypertonen Patienten kommt es unter Therapie mit Enalapril eher zu einer symptomatischen Hypotonie, wenn ein Volumenmangel vorliegt, z.B. aufgrund einer Diuretika-Therapie, salzarmer Diät, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen (siehe 4.5).

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, mit oder ohne damit einhergehender Niereninsuffizienz wurde die symptomatische Hypotonie beobachtet. Dies tritt vermehrt bei Patienten mit Herzinsuffizienz höherer Schweregrade auf, welche hohe Dosen von Schleifendiuretika einnehmen, unter Salzverlust leidenoder deren renale Funktionen beeinträchtigt sind. Diese Patienten sollten beiTherapiestart unter engmaschiger medizinischer Kontrolle stehen, vor allem,wenn die Dosis von Enalapril und/oder des Diuretiku*ms angepasst wird. Diegleichen Überlegungen gelten auch für Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebralen Erkrankungen, bei denen ein massiver Blutdruckabfall in einem Myokardinfarkt oder zerebro-vaskulärem Ereignis mündenkann.

Falls es zu einer Hypotonie kommt, sollte der Patient in eine liegende Position gebracht werden und - falls erforderlich - eine intravenöse Kochsalzinfusion erhalten. Eine vorübergehende hypotone Reaktion ist keine Kontraindikation für die weitere Behandlung, die normalerweise problemlos durchgeführt werden kann, sobald sich der Blutdruck nach einer Volumensubstitution normalisiert hat.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die einen normalen oder niedrigen Blutdruck haben, kann Enalapril den systemischen Blutdruck senken. Dieser Effekt ist zu erwarten, aber normalerweise kein Grund zum Abbruch der Behandlung. Wenn die Hypotonie symptomatisch wird, könnte eine Reduktion der Dosis und/oder Absetzen des Diuretiku*ms und/oder Enalapril erforderlich sein.

Sick-Sinus-Syndrom

Bei der Anwendung von Lercanidipin bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom (ohne Schrittmacher) wird besondere Vorsicht empfohlen.

Linksventrikuläre Dysfunktion und ischämische Herzkrankheit Auch wenn in Studien mit hämodynamischer Kontrolle keine Beeinträchtigung der Ventrikelfunktion festgestellt wurde, muss bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion dennoch die Behandlung mit CalciumkanalBlockern mit Vorsicht erfolgen. Es wird vermutet, dass Patienten mit ischämischer Herzkrankheit unter Behandlung mit einigen kurz wirksamen Di-hydropyridinen ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko aufweisen. ObwohlLercanidipin langanhaltend wirksam ist, ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.

In seltenen Fällen können einige Dihydropyridine zu präkordial lokalisierten Schmerzen oder Angina pectoris führen. Äußerst selten kann bei Patientenmit vorbestehender Angina pectoris die Frequenz, Dauer oder Schwere dieser Anfälle erhöht werden. Vereinzelt könnten Fälle eines Myokardinfarktesbeobachtet werden (siehe 4.8).

Anwendung bei Nierenfunktionsstörung

Besondere Vorsicht ist mit Enalapril beim Einleiten der Behandlung bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Nierenfunktionsstörung geboten. Eine routinemäßige Kontrolle von Serum-Kalium und Serum-Kreatinin erfolgt beidiesen Patienten unter Enalapril Behandlung im Rahmen der üblichen medizinischen Versorgung.

Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zugrunde liegender Nierenerkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose, wurdeüber Nierenversagen im Zusammenhang mit der Anwendung von Enalaprilberichtet. Bei rechtzeitiger Diagnose und entsprechender Therapie ist einNierenversagen unter Enalapril-Therapie normalerweise reversibel.

Bei manchen Hypertonikern ohne vorbestehende Nierenerkrankung kann es unter der Kombination von Enalapril mit einem Diuretikum zum Anstieg vonSerum-Harnstoff und -Kreatinin kommen. Eine Dosisreduktion von Enalaprilund/oder ein Absetzen des Diuretiku*ms können erforderlich sein. In diesenFällen ist an eine möglicherweise zugrundeliegende Nierenarterienstenosezu denken (siehe 4.4, Renovaskuläre Hypertonie).

Renovaskuläre Hypertonie

Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Arterienstenose bei nur einer funktionsfähigen Niere sind unter ACE-Hemmer-Therapie besonders gefährdet, einen Blutdruckabfall oder ein Nierenversagen zu entwickeln. Bei diesen Patienten ist die Therapie unter engmaschiger ärztlicherÜberwachung mit niedrigen Dosen und vorsichtiger Titration einzuleiten. DieNierenfunktion soll vor Beginn überprüft werden und regelmäßige Kontrollensind während der Behandlung angeraten.

Nierentransplantation

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Lercanidipin oder Enalapril bei Patienten mit kürzlich erfolgter Nierentransplantation vor. Daher wird dieBehandlung mit Carmen® ACE für diese Patienten nicht empfohlen.

Leberversagen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung kann die antihypertensive Wirkung von Lercanidipin verstärkt werden.

Selten wurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syndrom beobachtet, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und bis zur fulminanten hepatischenNekrose (manchmal mit letalem Ausgang) fortschreitet. Der Pathomecha-nismus dieses Syndroms ist unklar. Patienten, die unter ACE-Hemmern einen Ikterus oder einen deutlichen Anstieg der Leberenzyme entwickeln,müssen den ACE-Hemmer absetzen und entsprechend behandelt werden.

Neutropenie/Agranulozytose

Unter ACE-Hemmern wurden Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne besondere Risikofaktoren tritt selten eine Neutropenie auf. Enalaprilsoll bei Patienten mit Kollagenosen mit Gefäßbeteiligung, unter Therapie mitImmunsuppressiva, Allopurinol, Procainamid oder bei Vorliegen mehrererdieser Risikofaktoren mit äußerster Vorsicht angewendet werden, insbesondere bei vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion. Bei manchendieser Patienten traten schwere Infektionen auf, die in einigen Fällen auchnicht auf intensive Antibiotika-Therapie ansprachen. Wenn Enalapril bei solchen Patienten angewendet wird, ist eine regelmäßige Kontrolle der Leukozytenzahl angeraten und die Patienten sollten angewiesen werden, ihremArzt alle Anzeichen einer Infektion zu berichten.

Überempfindlichkeit/ angioneurotisches Ödem

Angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurden unter ACE-Hemmern einschließlich Enalapril berichtet. Sie können zu jedem Zeitpunkt während der Therapie auftreten. In solchen Fällen ist Enalapril sofort abzusetzen. Der Patientist sorgfältig zu überwachen, um eine vollständige Rückbildung der Symptome vor der Entlassung aus der Klinik sicherzustellen. In Fällen, in denendie Schwellung auf Gesicht und Lippen begrenzt war, bildete sich die Symptomatik meist ohne Behandlung wieder zurück. Antihistaminika waren jedoch hilfreich bei der Linderung der Symptome.

Angioneurotische Ödeme mit Beteilung des Kehlkopfes können letal verlaufen. Wenn Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind und eine Atemwegsobstruktion möglich erscheint, ist unverzüglich eine geeignete Therapie einzuleiten (z.B. subkutane Gabe von 0,3 ml-0,5 ml Adrenalin [1:1.000 verdünnt]) und/oder es sind Maßnahmen zur Sicherung der Durchgängigkeit der Atemwege zu treffen.

Im Vergleich mit Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe wurde bei Patienten schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz von Angioödemen unter ACE-Hemmern berichtet. Patienten mit anamnestisch bekanntem, nicht durch einen ACE-Hemmer ausgelöstem Angioödem können besonders gefährdetsein, ein Angioödem zu entwickeln, wenn sie einen ACE-Hemmer erhalten(siehe auch 4.3).

Anaphylaktische Reaktionen während einer Desensibilisierung mit Insektengiften

Selten kam es während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohlichen anaphylaktischen Reaktionen. Diese Reaktionen können vermieden werden, indem man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Desensibilisierungzeitweise unterbricht.

Anaphylaktische Reaktionen während der LDL-Apherese

Selten kam es während einer Low-Density-Lipoprotein(LDL)-Apherese mit

Dextransulfat und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohlichen anaphylaktischen Reaktionen. Diese Reaktionen können vermieden werden, indem man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Aphe-rese zeitweise unterbricht.

Diabetiker

Bei diabetischen Patienten, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollten im ersten Monat einer ACE-Hemmer-Therapie engmaschige Blutzuckerkontrollen erfolgen (siehe 4.5).

Husten

Im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise besteht kein Auswurf, der Husten ist hartnäckig und klingt nach Absetzen der Therapie ab. Ein durch ACE-Hemmerinduzierter Husten sollte auch bei der Differentialdiagnose des Hustens inBetracht gezogen werden.

Operation/Anästhesie

Bei Patienten, die sich einer größeren Operation unterziehen oder eine Anästhesie mit Substanzen, die den Blutdruck senken, erhalten, hemmt Enalapril die Bildung von Angiotensin II, das als Reaktion auf die kompensatorische Reninsekretion entstehen würde. Sollte es aufgrund dieses Mechanismus zu einer Hypotonie kommen, kann sie durch Volumensubstitution korrigiert werden.

Hyperkaliämie

Ein Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration wurde bei manchen Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie einschließlich Enalapril beobachtet. Risikofaktoren für eine Hyperkaliämie sind: Nierenversagen, Diabetes mellitus,gleichzeitige Therapie mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten oder kaliumhaltiger Salzsubstitution sowie gleichzeitige Therapie mit anderenArzneimitteln, die zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Werte führen können(z.B. Heparin). Ist die gleichzeitige Anwendung mit einer der o.g. Substanzen angezeigt, wird eine regelmäßige Überwachung der Serum-KaliumWerte empfohlen.

Induktoren von CYP3A4

Induktoren von CYP3A4, wie Antikonvulsiva (z. B. Phenytoin, Carbamazepin) und Rifampicin können die Lercanidipin-Serumspiegel herabsetzen, so dass die Wirksamkeit von Lercanidipin geringer als erwartet ausfallen könnte(siehe 4.5).

Weitere nicht empfohlene Medikamente

Die Kombination mit Lithium, kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten und Östrogenderivaten wird generell nicht empfohlen (siehe 4.5).

Ethnische Unterschiede

Wie andere ACE-Hemmer senkt Enalapril offenbar bei Patienten schwarzer Hautfarbe den Blutdruck weniger stark als bei Patienten nicht schwarzerHautfarbe, vermutlich weil bei der schwarzen Bevölkerung mit Hypertoniehäufig ein niedriger Plasma-Renin-Spiegel vorliegt.

Schwangerschaft

Carmen® ACE wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden.

Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich.

Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Der Gebrauch von Lercanidipin während der Schwangerschaft oder bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, wird nicht empfohlen (siehe 4.6).

Stillzeit

Während der Stillzeit wird der Gebrauch von Carmen® ACE nicht empfohlen (siehe 4.6).

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren vor.

Alkohol

Alkohol sollte gemieden werden, da er die Wirkung vasodilatatorischer Antihypertonika verstärken kann (siehe 4.5).

Lactose

Patienten mit der seltenen, hereditären Galactoseintoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-/ Galactose-Malabsorption sollten Carmen® ACE nicht einnehmen.

Die antihypertensive Wirkung von Carmen® ACE könnte durch andere blutdrucksenkende Arzneimittel wie Diuretika, Beta-Blocker, Alpha-Blocker und andere Wirkstoffe verstärkt werden.

Zudem wurden die folgenden Wechselwirkungen mit dem einen oder anderen Bestandteil des Kombinationspräparats beobachtet.

Enalaprilmaleat

Einige aktive Substanzen oder Substanzklassen können die Entwicklung einer Hyperkalämie begünstigen: Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin II-Hemmer, nicht-steroidale anti-entzündlicheAgenzien, Heparine (niedermolekulare oder unfraktionierte), Cyclosporinund Tacrolimus, Trimethoprim.

Das Auftreten einer Hyperkalämie kann von verschiedenen Risikofaktoren abhängig sein. Das Risiko erhöht sich bei gleichzeitiger Verwendung deroben genannten Medikamente.

Nicht empfohlene Kombinationen Kaliumsparende Diuretika oder Kaliumpräparate

ACE-Hemmer mildern den Kaliumverlust durch Diuretika. Kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumpräparateoder kaliumhaltige Salzersatzmittel können zu einem signifikanten Anstiegdes Serum-Kaliums führen. Wenn die gleichzeitige Anwendung aufgrund einer nachgewiesenen Hypokaliämie angezeigt ist, sollte sie mit Vorsicht undunter häufiger Überprüfung des Serum-Kaliums erfolgen (siehe 4.4).

Lithium

Unter der gleichzeitigen Anwendung von Lithium mit ACE-Hemmern wurden reversible Anstiege der Serum-Lithium-Konzentrationen und toxische Effekteberichtet. Eine gleichzeitige Therapie mit Thiaziddiuretika kann die SerumLithium-Konzentrationen und damit das Risiko einer Lithium-Toxizität untereiner ACE-Hemmer-Therapie erhöhen. Die Anwendung von Enalapril mit Lithium wird deshalb nicht empfohlen; sollte diese Kombination aber erforderlich sein, sind die Serum-Lithium-Konzentrationen sorgfältig zu überwachen(siehe 4.4).

Estramustin

Zunahme des Risikos des Auftretens von angioneurotischen Ödemen (Angioödeme) (siehe 4.4).

Kombinationen, die Vorsichtsmaßnahmen erfordern:

Antidiabetika

Epidemiologische Studien weisen auf eine mögliche Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika) hin, so dass das Risiko einerHypoglykämie besteht. Diese Fälle treten offenbar insbesondere in den ersten Wochen der kombinierten Behandlung sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf.

Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika)

Eine vorangegangene hoch dosierte Diuretika-Therapie kann zu Volumenmangel und damit zum Risiko einer Hypotonie bei Therapiebeginn mit Enalapril führen (siehe 4.4). Die hypotensive Wirkung kann durch Absetzen des Diuretiku*ms, einem Ausgleich des Volumenmangels bzw. Gabe von Salzoder durch die Einleitung der Therapie mit Enalapril in niedriger Dosierungvermindert werden.

Nicht steroidale Antiphlogistika (NSAID)

Die Dauertherapie mit NSAIDs kann die antihypertensive Wirkung eines ACE-Hemmers abschwächen. NSAIDs und ACE-Hemmer wirken bezüglichdes Anstiegs von Serum-Kalium additiv und können so zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese ist gewöhnlich reversibel. Seltenkann es auch zu akutem Nierenversagen kommen, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion z. B. bei älteren oder dehydriertenPatienten.

Baclofen

Erhöhung des blutdrucksenkenden Effekts. Blutdruckkontrolle und gegebenenfalls Anpassung der blutdrucksenkenden Medikation falls erforderlich.

Cyclosporin

Cyclosporin erhöht in Kombination mit ACE-Hemmern das Risiko einer Hy-perkalämie.

Alkohol

Alkohol erhöht den blutdrucksenkenden Effekt der ACE-Hemmer.

Was bei Kombinationen zu berücksichtigen ist:

Amifostin

Verstärkung des blutdrucksenkenden Effektes.

Trizyklische Antidepressiva/Neuroleptika/Anästhetika /Narkotika Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Narkosemittel, trizyklischer Antidepressiva und Neuroleptika mit ACE-Hemmern kann zu einer verstärktenBlutdrucksenkung führen (siehe 4.4).

Corticosteroide, Tetracosactid (systemisch) (außer Hydrocortison, welches zur Behandlung der Addison-Krankheit eingesetzt wird):

Reduktion des blutdrucksenkenden Effektes (durch Corticosteroide induzierte Salz/Volumen-Retention)

Andere Antihypertensiva

Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Antihypertensiva kann die blutdrucksenkende Wirkung von Enalapril verstärken. Auch die gleichzeitige Anwendung von Nitroglyzerin und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck weiter senken.

Allopurinol, Zytostatika oder immunsupressive Substanzen, systemische Corticosteroide oder Procain:

Die gleichzeitige Anwendung mit ACE-Hemmern kann zu einem erhöhten Auftreten von Leukopenien führen.

Antazida:

Antazida induzieren eine Reduktion der Bioverfügbarkeit von ACE-Hemmern.

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern abschwächen. Eine verminderte Reaktion auf blutdrucksteigende Mittel (z.B. Adrenalin) ist möglich, aber nicht ausreichend um denGebrauch auszuschließen.

Acetylsalicylisäure und Thrombolytika

Enalapril kann problemlos gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (in zur kardiovaskulären Prophylaxe geeigneten Dosierungen) und Thrombolytika angewendet werden.

Gold:

Nitridoide Reaktionen (die Symptome beinhalten Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) wurden selten bei Patienten beobachtet, die mitGoldinjektionen (Natriumaurothiomalat) und begleitender ACE-Hemmer-Therapie einschließlich Enalapril behandelt wurden.

Lercanidipin

Kontraindizierte Kombinationen Inhibitoren von CYP3A4

Lercanidipin wird durch das Enzym CYP3A4 metabolisiert, so dass gleichzeitig verabreichte Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 mit dem Metabolismus und der Ausscheidung von Lercanidipin interagieren können.

Die Kombination von Lercanidipin und starken Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Erythromycin, Troleandomycin) ist kontraindiziert (siehe 4.3).

Eine Interaktionsstudie mit Ketoconazol, einem starken Inhibitor von CYP3A4, zeigte einen deutlichen Anstieg der Lercanidipin-Serumspiegel(eine 15fache Zunahme der Fläche unter der WirkstoffkonzentrationsZeitkurve, AUC, und einen 8fachen Anstieg der C_max für das EutomerS-Lercanidipin).

Cyclosporin

Cyclosporin und Lercanidipin dürfen nicht gemeinsam angewendet werden (siehe 4.3).

Nach der gleichzeitigen Anwendung von Lercanidipin und Cyclosporin wurden erhöhte Plasmakonzentrationen beider Arzneimittel festgestellt. Eine Studie an gesunden jungen Freiwilligen zeigte, dass es bei der Anwendungvon Cyclosporin 3 Stunden nach der Einnahme von Lercanidipin zu keinenVeränderungen der Lercanidipin-Plasmaspiegel kam, während jedoch dieAUC von Cyclosporin um 27 % zunahm. Die Koapplikation von Lercanidipinmit Cyclosporin verursachte eine 3fache Steigerung der LercanidipinSerumkonzentrationen und eine 21%ige Zunahme der AUC für Cyclosporin.

Grapefruitsaft

Lercanidipin sollte nicht zusammen mit Grapefruitsaft angewendet werden (siehe 4.3).

Wie bei anderen Dihydropyridinen kann bei Lercanidipin der Genuss von Grapefruitsaft den Metabolismus von Lercanidipin hemmen, was in Folge zueinem Anstieg seiner systemischen Verfügbarkeit und einer gesteigertenhypotensiven Wirkung führt.

Kombinationen, die Vorsichtsmaßnahmen erfordern:

Alkohol

Alkohol sollte gemieden werden, da er die Wirkung vasodilatatorischer Antihypertonika verstärken kann (siehe 4.4).

Substrate von CYP3A4

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitigem Verschreiben von Lercanidipin mit anderen Substraten von CYP3A4, wie Terfenadin, Astemizol, Antiarrhythmi-ka der Klasse III, wie z. B. Amiodaron, Quinidin.

Induktoren von CYP3A4

Die gleichzeitige Anwendung von Lercanidipin mit CYP3A4-Induktoren wie Antikonvulsiva (z. B. Phenytoin, Carbamazepin) und Rifampicin sollte mitVorsicht angegangen werden, da die antihypertensive Wirkung von Lercanidipin herabgesetzt werden kann. Der Blutdruck muss dann häufiger als üblich überwacht werden.

Digoxin

Die gleichzeitige Gabe von 20 mg Lercanidipin ergab bei kontinuierlich mit ß-Methyldigoxin behandelten Patienten keinen Nachweis für eine pharmakokinetische Wechselwirkung. Mit Digoxin behandelte gesunde Freiwilligezeigten nach der Anwendung von 20 mg Lercanidipin einen mittleren Anstieg der Digoxin C_max von 33 %, während weder die AUC noch die renaleClearance signifikant verändert waren. Gleichzeitig mit Digoxin behandeltePatienten sind engmaschig auf klinische Zeichen einer Digoxintoxizität zuüberwachen.

Was bei Kombinationen zu berücksichtigen ist:

Midazolam

Bei der gleichzeitigen Gabe von oralem Midazolam, 20 mg, und Lercanidipin war bei älteren Freiwilligen die Lercanidipin-Resorption verstärkt (um circa40 %) und die Resorptionsgeschwindigkeit verzögert (t_max war von 1,75 auf3 Stunden hinausgezögert). Es traten keine Änderungen der Midazolam-Konzentrationen auf.

Metoprolol

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lercanidipin mit Metoprolol, einem vorwiegend hepatisch eliminierten Beta-Blocker, kam es zu keiner Veränderung der Bioverfügbarkeit von Metoprolol, während die Bioverfügbarkeit von Lercanidipin um 50 % herabgesetzt wurde. Dieser Effekt könnte durch die vonß-Blockern hervorgerufene Verringerung der hepatischen Durchblutung bedingt sein und könnte folglich auch bei anderen Präparaten dieser Substanzklasse auftreten. Trotzdem kann Lercanidipin sicher zusammen mitBlockern ß-adrenerger Rezeptoren angewendet werden.

Cimetidin

Gleichzeitige Anwendung von Cimetidin bei einer Tagesdosis von 800 mg verursacht keine signifikanten Veränderungen der LercanidipinSerumspiegel. Bei höheren Dosen ist jedoch Vorsicht geboten, da es zu einer gesteigerten Bioverfügbarkeit und einer verstärkten hypotensiven Wirkung von Lercanidipin kommen kann.

Fluoxetin:

Eine Interaktions-Studie mit Fluoxetin (einem Hemmer von CYP2D6 und CYP3A4) in gesunden Freiwilligen im Alter von 65±7 (Mittelwert ± Standardabweichung) Jahren zeigte keine klinisch relevante Veränderung der Pharmakokinetik von Lercanidipin.

Simvastatin

Wurde eine Lercanidipin-Dosis von 20 mg wiederholt zusammen mit 40 mg Simvastatin angewendet, kam es zu keiner signifikanten Veränderung derAUC von Lercanidipin. Demgegenüber nahm die AUC von Simvastatin um56 % und diejenige seines aktiven Hauptmetaboliten, ß-Hydroxysäure, um28 % zu. Es ist unwahrscheinlich, dass solche Veränderungen klinische Relevanz besitzen. Eine Wechselwirkung wird nicht erwartet, wenn Lercanidipinam Morgen und Simvastatin am Abend angewendet wird, wie dies für einensolchen Wirkstoff indiziert ist.

Warfarin

Die gleichzeitige Verabreichung von 20 mg Lercanidipin an nüchterne gesunde Freiwillige führte zu keiner Veränderung der Pharmakokinetik von Warfarin.

Schwangerschaft

Enalapril

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4)._

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines tera-togenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedochnicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen,schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eineSchwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderteNierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (sieheauch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab demzweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen derNierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und4.4).

Lercanidipin

Tierstudien ergaben keinen Nachweis auf eine teratogene Wirkung von Lercanidipin, andere Dihydropyridin-Verbindungen hingegen zeigten teratogene Wirkungen. Daher wird der Gebrauch von Lercanidipin vor einer geplantenSchwangerschaft oder während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Enalapril und Lercanidipin in Kombination

Der Gebrauch von Carmen® ACE wird im ersten Tertial einer Schwangerschaft nicht empfohlen und ist ab dem zweiten Trimester kontraindiziert.

Stillzeit

Enalapril

Einige wenige pharmakokinetische Daten zeigen, dass sehr geringe Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch erreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Auch wenn diese Konzentrationen als klinisch nicht relevant erscheinen, wird die Anwendung von Carmen® ACE während des Stillens von Frühgeborenen sowie in den ersten Wochen nach der Entbindung nichtempfohlen, da ein mögliches Risiko von kardiovaskulären und renalen Effekten beim Säugling besteht und für eine Anwendung in der Stillzeit keine ausreichende klinische Erfahrung vorliegt.

Wenn die Säuglinge älter sind, kann die Anwendung von Carmen® ACE bei stillenden Müttern erwogen werden, wenn die Behandlung für die Mutter alsnotwendig erachtet wird und der Säugling sorgfältig überwacht wird.

Lercanidipin

Die Ausscheidung von Lercanidipin in die Muttermilch ist unbekannt.

Enalapril und Lercanidipin in Kombination:

Daher wird der Gebrauch von Carmen® ACE während der Stillzeit nicht empfohlen.

Fortpflanzungsfähigkeit

Bei einigen mit Kanalblockern behandelten Patienten wurde über reversible Veränderungen in den Spermatozoenköpfen berichtet, die die Befruchtungbeeinflussen können. In Fällen, in denen eine wiederholte künstliche Befruchtung erfolglos war und keine andere Erklärung gefunden wurde, solltedie Möglichkeit des Calciumkanalblockers als Ursache in Erwägung gezogen werden.

Klinische Erfahrungen mit Carmen® ACE und seinen Bestandteilen weisen darauf hin, dass ein Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeitzum Bedienen von Maschinen unwahrscheinlich ist. Es wird jedoch zur Vorsicht geraten, da Schwindel, Schwächegefühl, Müdigkeit und in seltenenFällen Somnolenz (starke Schläfrigkeit) auftreten können (siehe 4.8).

Die für das Kombinationspräparat beobachteten Nebenwirkungen sind denjenigen ähnlich, die mit dem einen oder dem anderen Bestandteil in Monotherapie festgestellt wurden.

In kontrollierten klinischen Studien mit Carmen® ACE 20 mg/10 mg mit 410 Patienten wurden die in der Tabelle angegebenen Nebenwirkungen beobachtet.

Hierbei wurde das MedDra Organklassensystem mit den folgenden Häufigkeitsangaben verwendet: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100<1/10), gelegentlich (>1/1000<1/100), selten (>1/10000<1/1000), sehr selten (<1/10000) unbekannt (kann durch die vorliegenden Daten nicht ermittelt werden).

Zusätzliche Informationen zu den einzelnen Inhaltsstoffen. Enalapril-Monotherapie

Zur den für Enalapril berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen gehören:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Gelegentlich: Anämie (einschließlich aplastischer und hämolytischer Formen) Selten:Neutropenie, Thrombozytopenie, Agranulozytose, Knochenmarks

versagen, Panzytopenie, Lymphadenopathie.

Erkrankungen des Immunsystems:

Häufig: Überempfindlichkeit, Angioödem: angioneurotische Ödeme mit Be

teiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge Glottis und/oder Kehlkopf wurden berichtet (siehe 4.4)

Selten: Autoimmunerkrankung

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Gelegentlich: Hypoglykämie (siehe 4.4), Anorexie

Psychiatrische Erkrankungen:

Häufig: Depression

Gelegentlich: Verwirrtheitszustand, Somnolenz, Schlaflosigkeit, Nervosität Selten:abnorme Träume, Schlafstörungen

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: SchwindelgefühlHäufig:Kopfschmerz

Gelegentlich: Parästhesie

Augenerkrankungen:

Sehr häufig: Verschwommenes Sehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Gelegentlich: Vertigo, Tinnitus

Herzerkrankungen:

Häufig: Myokardinfarkt, möglicherweise als Folge übermäßiger Hypotonie

bei Hochrisiko-Patienten (siehe 4.4), Arrhythmie, Angina pectoris, Tachykardie.

Gelegentlich: Palpitationen

Gefäßerkrankungen:

Häufig: Hypotonie, Ohnmacht, Apoplexie, möglicherweise als Folge über

mäßiger Hypotonie bei Hochrisiko-Patienten (siehe 4.4) Gelegentlich: Flush, orthostatische HypotonieSelten:Raynaud-Syndrom

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig: HustenHäufig:Dyspnoe

Gelegentlich: Rhinorrhoe, Halsschmerzen und Dysphonie, Bronchospas-mus/Asthma

Selten: Lungeninfiltrate, Rhinitis, allergische Alveolitis/eosinophile Pneu

monie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr häufig: Übelkeit

Häufig: Diarrhoe, Abdominalschmerz, Geschmacksstörung

Gelegentlich: Ileus, Pankreatitis, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Magenbeschwerden, Mundtrockenheit, peptisches Ulkus Selten:Stomatitis, Stomatitis aphtosa, Glossitis

Sehr selten: intestinales Angioödem

Leber- und Gallenerkrankungen:

Selten: Leberversagen, Hepatitis - Hepatitis cholestatisch oder Leber

nekrose, Cholestase (einschließlich Ikterus).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: Ausschlag

Gelegentlich: Hyperhidrose, Pruritus, Urtikaria, Alopezie.

Selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Dermatitis exfo

liativa, Epidermolysis acuta toxica, Pemphigus

Ein Symptomenkomplex wurde berichtet, der mit einigen oder allen der folgenden Symptome einhergehen kann: Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgie/Myositis,Arthralgie/Arthritis, positive antinukleäre Antikörper-Titer, erhöhte Erythrozytensedimentation (BSG), Eosinophilie und Leukozytose. Ausschlag, Lichtempfindlichkeitsreaktionen oder andere dermatologische Manifestationen können auftreten.

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen:

Gelegentlich: Muskelspasmen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Gelegentlich: Nierenfunktionsbeeinträchtigung, Nierenversagen, Proteinurie

Selten:

Oligurie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich:Erektile Dysfunktion

Selten: Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr häufig: Asthenie

Häufig: Ermüdung, Brustkorbschmerz

Gelegentlich: Unwohlsein

Untersuchungen:

Häufig: Kalium im Serum erhöht, KreatininimSerum erhöht

Gelegentlich: Serum-Harnstoff erhöht, Natrium im Serum erniedrigt Selten:Hämoglobin erniedrigt, Haematokriterniedrigt,Leberenzym er

höht, Serumbilirubin erhöht

Lercanidipin-Monotherapie

Bei circa 1,8 % der behandelten Patienten traten Nebenwirkungen auf.

Die aus kontrollierten klinischen Studien am häufigsten mitgeteilten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bestanden in Kopfschmerz, Schwindelgefühl, peripherem Ödem, Tachykardie, Palpitationen, Hitzegefühl und traten jeweils bei weniger als 1%der Patienten auf.

Erkrankungen des Immunsystems Sehr selten: Überempfindlichkeit

Psychiatrische Erkrankungen Selten:Somnolenz

Erkrankungen des Nervensystems Selten:Kopfschmerz, Schwindelgefühl

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie, Palpitationen

Selten: Angina pectoris

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Hitzegefühl Sehr selten: Synkope

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Selten: Übelkeit, Dyspepsie, Diarrhoe, Abdominalschmerz, Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Selten:Ausschlag

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen

Selten: Myalgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Selten:Polyurie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich: peripheres ÖdemSelten:Asthenie;Ermüdung

Anhand von Spontanberichten wurden seit der Einführung auf dem Markt sehr selten die folgenden Nebenwirkungen mitgeteilt (<1/10 000): Zahnfleischhypertrophie, reversible Serumspiegelerhöhung hepatischer Transaminasen, Hypotonie, häufigesHarnlassen und Brustkorbschmerz.

In seltenen Fällen können einige Dihydropyridine zu präkordial lokalisierten Schmerzen oder Angina pectoris führen. Äußerst selten kann bei Patienten mit vorbestehender Angina pectoris die Frequenz, Dauer oder Schwere dieser Anfälle erhöht werden. Es können vereinzelt Fälle eines Myokardinfarkts auftreten.

Lercanidipin scheint keinen nachteiligen Einfluss auf die Blutzuckerspiegel oder Serumlipidspiegel auszuüben.

Bis zum gegenwärtigen Zeitpunkt wurden keine Fälle einer Carmen^® ACE-Überdosierung berichtet.

Die wahrscheinlichsten Symptome einer Überdosierung von Carmen^® ACE sind schwere Hypotonie, Bradykardie, Reflextachykardie, Schock, Stupor, Schwankungen im Elektrolythaushalt und Nierenversagen.

Therapie bei Überdosierung:

Therapeutisch stehen die Giftelimination und die Wiederherstellung stabiler HerzKreislauf-Verhältnisse im Vordergrund. Nach oraler Ingestion ist eine ausgiebige Magenspülung - evtl. in Kombination mit einer Darmspülung - indiziert.

Erfahrungen zu Überdosierungen von Enalapril

Es liegen nur begrenzte Daten zu Überdosierungen beim Menschen vor.

Symptome:

Als auffälligste Merkmale einer Überdosierung wurden bisher schwere Hypotonie (Eintritt etwa 6 Stunden nach Tabletteneinnahme) mit gleichzeitiger Blockade desRenin-Angiotensin-Systems und Stupor berichtet. Als weitere Symptome im Zusammenhang mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern können Kreislaufversagen, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitatio-nen, Bradykardie, Schwindel, Angstgefühl und Husten auftreten. Nach Einnahmevon 300 mg bzw. 440 mg Enalapril wurden 100- bzw. 200-fach höhere Serumkonzentrationen von Enalaprilat als unter therapeutischen Dosen festgestellt.

Behandlung:

Zur Behandlung einer Überdosierung wird die intravenöse Infusion von Kochsalzlösung empfohlen. Im Falle eines Blutdruckabfalls soll der Patient in Schocklagerung gebracht werden. Falls verfügbar, kann auch eine Therapie mit einer Angiotensin II-Infusion und/oder einer intravenösen Katecholamininfusion in Erwägung gezogenwerden. Wurden die Filmtabletten erst kurz zuvor eingenommen, sollten Maßnahmen zur Elimination von Enalaprilmaleat getroffen werden (z. B. Erbrechen, Magenspülung, Anwendung von Adsorbentien oder Natriumsulfat). Enalaprilat kann durchHämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden (siehe 4.4). Bei therapierefraktärerBradykardie ist ein Schrittmacher indiziert. Die Vitalparameter, Elektrolyt- und Kreatinin-Konzentrationen im Serum sind ständig zu überwachen.

Erfahrungen zu Lercanidipin-Überdosierungen Symptome:

Eine exzessive periphere Vasodilatation mit einhergehender Hypotonie und Reflextachykardie sind, wie auch bei anderen Dihydropyridinen, die zu erwartenden Symptome.

Nach der Einführung auf dem Markt wurden drei Fälle einer Überdosierung berichtet (bei Suizidversuchen wurden 150 mg, 280 mg und 800 mg Lercanidipin eingenommen). Beim ersten Patienten stellte sich Schläfrigkeit ein. Beim zweiten Patiententrat ein kardiogener Schock mit schwerer myokardialer Ischämie und leichter Nierenfunktionsstörung auf. Der dritte Patient erbrach sich und hatte Hypotonie.

Alle Patienten erholten sich ohne zurückbleibende Folgeerscheinungen.

Behandlung:

In den oben genannten Fällen wurde wie folgt behandelt: Magenspülung; hochdosierte Katecholamine, Furosemid, Digitalis und parenteral applizierte Plasmaexpander; Aktivkohle, Laxantien und intravenöse Gabe von Dopamin.

Im Fall einer schweren Hypotonie, Bradykardie und Bewusstlosigkeit kann kardiovaskuläre Unterstützung nützlich sein, wobei der Bradykardie mit intravenösem Atropin begegnet wird.

Angesichts der langfristigen pharmakologischen Wirkung von Lercanidipin muss der kardiovaskuläre Status von Patienten, die eine Überdosierung zu sich genommenhaben, mindestens 24 Stunden lang überwacht werden. Es liegen keine Angabenüber den Nutzen einer Dialyse vor. Angesichts der hohen Lipophilie des Arzneimittels ist es sehr unwahrscheinlich, dass Serumspiegel Aufschluss über die Dauer derRisikophase geben. Eine Dialyse könnte unwirksam sein.

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Calciumkanal-Blocker: Enalapril und Lercanidipin.

ATC-Code : C09BB02

Carmen® ACE 20 mg/10 mg ist eine fixe Kombination aus einem ACE-Hemmer (Enalapril 20 mg) und einem Calciumkanal-Blocker (Lercanidipin 10 mg)

In der entscheidenden, doppelblinden klinischen Phase III-Studie an 327 Enalapril 20 mg Non-Respondern (definiert als SDBP 95-114 und SSBP 140-189 mmHg), wardie Reduktion des SSBP mit der Kombination Enalapril 20 mg/Lercanidipin 10 mgsignifikant größer als unter Monotherapie (-9.8 mmHg gegen -6.7 mmHg, p<0.013)sowie für den SDBP (-9.2 gegen -7.5 mmHg, p=0.015). Die Responderrate war unterder Kombinationstherapie nicht signifikant höher als unter der Monotherapie (53%gegen 43%, p=0.076 für SDBP und 41% gegen 33%, p=0.116 für den SSBP), ebenso gab es keinen signifikant höheren Prozentsatz an Patienten mit Kombinationstherapie mit einer Normalisierung des SDBP (48% gegen 37%, p=0.055) und für SSBP(33% gegen 28%, p=0.325) verglichen mit den Patienten unter Monotherapie. Esgibt keine Vergleichsdaten mit einer Kombination Enalapril 20 mg/20 mg Lercanidipin.

Enalaprilmaleat ist das Maleatsalz von Enalapril, einem Abkömmling von zwei Aminosäuren - L-Alanin und L-Prolin. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyl-Dipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vaso-konstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II katalysiert. Nach der Resorptionwird Enalapril zu Enalaprilat hydrolysiert, welches ACE hemmt. Die ACE-Hemmungbewirkt eine Abnahme von Angiotensin II im Plasma. Dies führt zu einer erhöhtenPlasmareninaktivität (infolge des Wegfalls der negativen Rückkopplung auf die Re-ninsekretion) und einer Abnahme der Aldosteronsekretion.

ACE ist mit Kininase II identisch. Daher ist es möglich, dass Enalapril auch den Abbau des Bradykinin, einem stark vasodepressorischen Peptid, hemmt. Welche Rolle dieser Mechanismus für die therapeutischen Wirkungen von Enalapril spielt, ist nochunklar.

Der blutdrucksenkende Mechanismus von Enalapril wird zwar in erster Linie auf die Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zurückgeführt; dennoch wirktEnalapril sogar bei Patienten mit niedrigem Reninspiegel antihypertensiv.

Die Anwendung von Enalapril bei hypertensiven Patienten führt zu einer Blutdrucksenkung im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz signifikant ansteigt. Eine symptomatische orthostatische Hypotonie tritt selten auf. Bei manchen Patienten kann es einige Wochen dauern, bis die Behandlung zu einer optimalen Blutdrucksenkung führt. Ein abruptes Absetzen von Enalapril ging nicht mit einem übermäßigen Blutdruckanstieg einher.

Eine wirksame Hemmung der ACE-Aktivität tritt normalerweise 2-4 Stunden nach Einnahme einer Einzeldosis von Enalapril ein. Das Einsetzen der antihypertensivenWirkung wurde meist nach 1 Stunde, die maximale Blutdrucksenkung 4-6 Stundennach Einnahme beobachtet. Die Wirkdauer ist dosisabhängig. Unter den empfohlenen Dosierungen zeigte es sich jedoch, dass die antihypertensive und hämodynami-sche Wirkung mindestens 24 Stunden lang anhielt.

Bei Patienten mit essentieller Hypertonie zeigten hämodynamische Studien, dass die Blutdrucksenkung mit einer Abnahme des peripheren arteriellen Widerstandesund einer Zunahme des Herzminutenvolumens einherging, die Herzfrequenz aberkaum verändert war. Nach Einnahme von Enalapril nahm die Nierendurchblutungzu, die glomeruläre Filtrationsrate blieb unverändert. Es gab keine Anzeichen einerSalz- oder Flüssigkeitsretention. Bei Patienten, die vor Behandlung mit Enalapril eine niedrige glomeruläre Filtrationsrate hatten, stieg diese jedoch an.

In klinischen Kurzzeitstudien bei Patienten mit Nierenerkrankung mit und ohne Diabetes wurde nach Einnahme von Enalapril eine Abnahme der Albuminurie sowie der Urinausscheidung von IgG und Gesamtprotein beobachtet.

Lercanidipin ist ein Calciumantagonist der Dihydropyridin-Gruppe und hemmt den transmembranösen Einstrom von Calcium-Ionen in den Herzmuskel und in glatteMuskeln. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung beruht auf einem direkten relaxierenden Effekt auf die glatte Muskulatur der Gefäße, so dass der periphereWiderstand insgesamt herabgesetzt wird. Lercanidipin besitzt aufgrund seines hohen Membran-Verteilungskoeffizienten eine verlängerte antihypertensive Aktivitätund übt wegen seiner hohen vaskulären Selektivität keine negativen inotropen Effekte aus.

Da die durch Lercanidipin hervorgerufene Vasodilatation graduell einsetzt, wurde bei Hypertoniepatienten nur selten eine akute Hypotonie mit Reflextachykardie beobachtet.

Wie bei anderen asymmetrischen 1,4-Dihydropyridinen ist die antihypertensive Aktivität von Lercanidipin hauptsächlich durch sein (S)-Enantiomer bedingt.

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Enalapril und Lercanidipin wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.

Pharmakokinetik von Enalapril Resorption

Enalapril wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen innerhalb einer Stunde erreicht werden. Nach oraler Einnahme von Enalapril in Tablettenform beträgt die Resorption ungefähr 60 %, basierend auf derWiederfindungsrate im Urin. Die Resorptionsrate nach oraler Einnahme von Enalapril wird nicht durch das Vorhandensein von Nahrung im Magendarmtrakt beeinflusst.

Verteilung

Nach der Resorption wird oral aufgenommenes Enalapril rasch und weitgehend zu Enalaprilat hydrolisiert, einem potenten Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer.Die Spitzenplasmakonzentrationen von Enalaprilat zeigen sich 3- 4 Stunden nachoraler Gabe einer Enalapriltablette. Die effektive Akkumulationshalbwertszeit vonEnalaprilat nach oralen Mehrfachgaben wurde 4 Tage nach Therapiebeginn erreicht.

Im Bereich der therapeutisch relevanten Konzentrationen liegt die Plasmaproteinbindung von Enalaprilat beim Menschen nicht über 60 %.

Biotransformation

Außer der Konversion zu Enalaprilat liegen keine weiteren Hinweise für einen signifikanten Metabolismus von Enalapril vor.

Elimination

Die Ausscheidung von Enalaprilat erfolgt überwiegend renal. Die Hauptbestandteile im Urin sind Enalaprilat, das ca. 40 % der Dosis ausmacht, und unverändertes Enalapril (ca. 20 %).

Nierenfunktionseinschränkung

Die Enalapril- und Enalaprilatexposition sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz erhöht.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 40-60 ml/min) war die Steady-State-AUC von Enalaprilat nach der Anwendung von 5mg/Tag ca. doppelt so groß wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Beischwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), war die AUC ca.achtmal größer. Die effektive Halbwertszeit von Enalaprilat nach Mehrfachdosen istbei Niereninsuffizienz in diesem Stadium verlängert, das Erreichen des Steady-Stateist verzögert (siehe 4.2). Enalaprilat kann mittels Hämodialyse aus dem Kreislaufentfernt werden. Enalaprilat ist mit einer Rate von 62 ml/min dialysierbar.

Stillzeit

Nach oraler Verabreichung von Einzeldosen zu 20 mg bei fünf Frauen post partum betrug der Spitzenwert der Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch nachvier bis sechs Stunden im Durchschnitt 1,7pg/l (Bereich 0,54 bis 5,9 pg/l). Auch dieSpitzenwerte der Konzentrationen von Enalaprilat innerhalb von 24 Stunden betrugen im Durchschnitt 1,7pg/l (Bereich 1,2 bis 2,3pg/l); sie traten zu verschiedenenZeitpunkten auf. Ausgehend von diesen Daten ist die maximale Menge Enalapril beieinem ausschließlich gestillten Säugling auf etwa 0,16 % der verabreichten mütterlichen Dosis zu schätzen.

Bei einer Frau, die täglich 11 Monate lang 10 mg Enalapril oral einnahm, betrugen die Spitzenwerte der Konzentrationen in der Muttermilch vier Stunden nach Einnahme 2 pg/l Enalapril und etwa neun Stunden nach Einnahme 0,75 pg/l Enalaprilat. ImVerlaufe von 24 Stunden in der Milch gemessene Gesamtmenge von Enalapril undEnalaprilat betrug 1,44 pg/l bzw. 0,63 pg/l.

Vier Stunden nach einer Einzeldosis von 5 mg Enalapril bei einer Mutter und 10 mg bei zwei Müttern konnten keine Enalaprilat-Mengen in der Milch nachgewiesen werden (<0,2gg/l); Enalapril-Mengen wurden nicht bestimmt.

Pharmakokinetik von Lercanidipin Resorption

Nach oraler Anwendung wird Lercanidipin vollständig resorbiert. Die Spitzenplasmakonzentration wird nach circa 1,5-3 Stunden erreicht.

Die beiden Enantiomere von Lercanidipin zeigen ein ähnliches Plasmaspiegelprofil: Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration ist die gleiche unddie maximale Plasmakonzentration und die AUC liegen für das (S)-Enantiomerdurchschnittlich um das 1,2-fache höher. Die Eliminationshalbwertszeiten der beidenEnantiomere sind im Wesentlichen gleich. Eine gegenseitige Umwandlung der Enta-niomere „in vivo“ wird nicht beobachtet.

Aufgrund des hohen First-Pass-Metabolismus liegt die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Lercanidipin bei nicht nüchternen Patienten bei etwa 10%. Allerdings ist die Bioverfügbarkeit bei Einnahme unter Nahrungskarenz bei gesundenFreiwilligen auf 1/3 reduziert.

Die orale Verfügbarkeit von Lercanidipin steigt um das 4fache an, wenn die Einnahme bis zu 2 Stunden nach einer stark fetthaltigen Mahlzeit erfolgt. Das Arzneimittel sollte folglich vor einer Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung:

Die Verteilung aus dem Serum in Gewebe und Organe erfolgt rasch und extensiv. Der Grad der Plasmaprotein-Bindung von Lercanidipin beträgt mehr als 98 °%. Dabei Patienten mit schwerer Nieren- oder Leberfunktionsstörung die Plasmaproteinspiegel erniedrigt sind, könnte der frei verfügbare Anteil des Arzneimittels höhersein.

Biotransformation:

Lercanidipin wird stark durch CYP3A4 verstoffwechselt; Muttersubstanz wird weder im Urin noch in den Fäzes gefunden. Lercanidipin wird vordringlich in inaktive Metaboliten umgewandelt und circa 50 °% der Dosis werden mit dem Harn ausgeschieden.

In vitro-Untersuchungen mit humanen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Lercanidipin bei Konzentrationen, die 160fach beziehungsweise 40fach höher als jene lagen, die als Serumspitzenwert nach Verabreichung der 20 mg-Dosis erreicht werden, eine geringe Hemmung der beiden Enzyme CYP3A4 beziehungsweiseCYP2D6 aufweist.

Zudem haben am Menschen durchgeführte Wechselwirkungsstudien ergeben, dass Lercanidipin die Serumkonzentrationen von Midazolam, einem typischen Substratvon CYP3A4, oder von Metoprolol, einem typischen Substrat von CYP2D6, nichtverändert. Folglich wird nicht erwartet, dass Lercanidipin bei therapeutischen Dosendie Biotransformation von Arzneimitteln inhibiert, die durch CYP3A4 und CYP2D6verstoffwechselt werden.

Elimination:

Die Elimination erfolgt im Wesentlichen durch Biotransformation.

Es wurde eine mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von 8-10 Stunden berechnet und die therapeutische Aktivität hält aufgrund der ausgeprägten Lipidmembranbindung 24 Stunden an. Nach wiederholter Anwendung wurde keine Akkumulation festgestellt.

Lineare/nicht-lineare Kinetik:

Die orale Verabreichung von Lercanidipin führt zu Serumkonzentrationen, die der Dosis nicht direkt proportional sind (nicht-lineare Kinetik). Nach Gabe von 10, 20oder 40 mg zeigten die Spitzenserumkonzentrationen das Verhältnis 1:3:8 und dieFlächen unter den Plasmakonzentrations-Zeitkurven das Verhältnis 1:4:18, was eineprogressive Sättigung des First-Pass-Metabolismus nahelegt. Dem entsprechendnimmt die Verfügbarkeit mit steigender Dosis zu.

Zusätzliche Informationen für spezielle Gruppen:

Es wurde gezeigt, dass das pharmakokinetische Verhalten von Lercanidipin bei älteren Patienten und bei Patienten mit geringer bis mittelgradiger Nierenfunktionsstörung oder geringer bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung ähnlich dem ist, das in der allgemeinen Patientenpopulation beobachtet wird. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder dialysepflichtige Patienten zeigten höhere Konzentrationendes Arzneimittels (circa 70%). Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung wird die systemische Bioverfügbarkeit von Lercanidipin wahrscheinlicherhöht sein, da das Arzneimittel normalerweise extensiv in der Leber verstoffwech-selt wird.

Enalapril : Lecanidipin Kombination

Die potentielle Toxizität der fixen Kombination aus Enalapril und Lercanidipin wurde in Ratten untersucht, nach oraler Verabreichung und bis zu drei Monate sowie inzwei Gentoxizitätstests. Die Kombination veränderte nicht das toxikologische Profilder beiden Einzelkomponenten.

Die folgenden Daten liegen für die beiden einzelnen Komponenten, Enalapril und, Lercanidipin vor.

Enalapril

Aus den präklinischen Daten (übliche Untersuchungen zur pharmakologischen Verträglichkeit, zur Toxizität bei wiederholt verabreichten Dosen, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial) ergaben sich keine Hinweise auf eine besondere Gefährdung für den Menschen. Reproduktionstoxische Studien legen nahe, dass Enalapril keinen Einfluss auf Fertilität und Reproduktionsrate von Ratten hat und auchnicht teratogen ist. In einer Studie wurden weibliche Ratten vor Paarung und Trächtigkeit behandelt und zeigten im Verlauf der Säugeperiode eine höhere Jungtiersterblichkeit. Es konnte gezeigt werden, dass Enalapril die Plazenta passieren kannund in die Muttermilch abgegeben wird. Es wurde nachgewiesen, dass ACE-Hemmer (als Klasse) nachteilige Effekte auf die späte Embryonalentwicklung induzieren können, die sich als angeborene Fehler (den Schädel betreffend) oder alserhöhte Embryosterblichkeit darstellen. Des Weiteren wurden Fetotoxizität, intrauterine Wachstumshemmung und offener Ductus arteriosus beschrieben. Diese Entwicklungsanomalien werden zum einen der direkten Wirkung von ACE-Hemmern aufdas fetale Renin-Angiotensin-System zugeschrieben, zum anderen der aus der ma-ternalen Hypotonie folgenden Ischämie und dem Abfall des fetal-plazentalen Blutflusses mit daraus resultierendem Sauerstoff-/Nahrungsmangel des Fötus zugeordnet.

Lercanidipin

Die in Langzeitstudien an Ratten und Hunden beobachteten Effekte waren, direkt oder indirekt, mit den schon bekannten Effekten hoher Dosierungen von Calciumantagonisten verbunden und spiegeln vorwiegend die übermäßige pharmakodynami-sche Aktivität wieder. Lercanidipin zeigte keine Genotoxizität und keine Anzeicheneiner karzinogenen Gefährdung. Die Behandlung mit Lercanidipin hatte keinen Einfluss auf die Fertilität und die generelle Reproduktionsfähigkeit der Ratte, aber hoheDosierungen induzieren einen prä- und post-Nidationsverlust und eine verzögerteEmbryonalentwicklung. Es gibt keinen Hinweis auf einen teratogenen Effekt in Ratten und Kaninchen, aber andere Dihydropyridine wirkten in Tieren teratogen. Lercanidipin induziert in hohen Dosen (12 mg/kg/Tag) einen gestörten Geburtsverlauf. DieVerteilung von Lercanidipin und/oder seinen Metaboliten in trächtigen Tieren undderen Übergang in die Muttermilch wurde nicht untersucht.

Kern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose,

Natrium-Stärke-Glycolat,

Povidon,

Natriumhydrogencarbonat,

Magnesiumstearat

Filmüberzug:

Hypromellose,

Titandioxid (E171),

Talk,

Macrogol 6000,

Chinolingelb (E104),

Eisenoxidgelb (E172)

Entfällt

2 Jahre

Zum Schutz vor Licht und Feuchtigkeit in der Originalverpackung aufbewahren. Nicht bei über 25°C aufbewahren.

Polyamid- Aluminium-PVC/Aluminium-Blister Packungen mit 28 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Filmtabletten.

Jede unbenutzte Filmtablette oder Verpackungsmaterial sollte in Übereinstimmung mit den lokalen Bestimmungen sachgerecht entsorgt werden.

RECORDATI Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A. - Via Matteo Civitali 1, I-20148 Mailand, Italien

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62120.00.00

Juli 2006

November 2013

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